“一侧注射，另一侧肿瘤竟也缩小”……“10年生存率不足30%”的难治癌症迎来突破[读懂科学]
通过基因回路在软骨肉瘤细胞中生成免疫靶标……同时阻断免疫抑制因子
移植人类免疫细胞的小鼠体内远处肿瘤缩小……展现治疗转移性癌症的潜力
针对因免疫细胞缺乏攻击靶点而难以从现有免疫疗法中获益的难治性癌症，一种新的治疗方法问世。该方法诱导癌细胞自行产生可供免疫细胞攻击的蛋白质，同时阻断抑制免疫细胞活性的物质。动物实验中，研究人员还观察到，未直接接受药物治疗的其他部位肿瘤也出现了缩小。
首尔大学22日表示，该校生命科学系Kim Jinhong教授团队与梨花女子大学医学院Kim Ijun教授团队、美国哈佛大学医学院Ming-Ru Wu教授团队合作，开发出一种针对软骨肉瘤的新型免疫治疗技术。
软骨肉瘤是发生于软骨组织的恶性肿瘤，对化疗和放疗的反应有限。手术切除肿瘤是主要治疗方法，但对于无法手术或已转移至其他器官的患者，可供选择的治疗方案不多。研究团队表示，这类患者的10年生存率不足30%。
近年来用于癌症治疗的嵌合抗原受体T细胞疗法等免疫疗法，在治疗软骨肉瘤方面也未取得显著成效。这是因为免疫细胞可用于识别并攻击癌细胞的靶抗原不足，而且肿瘤周围还形成了抑制免疫细胞活性的环境。
为癌细胞制造攻击靶点，同时阻断免疫抑制
研究团队没有去寻找癌细胞上原有的靶点，而是设计了一种让癌细胞自行产生免疫细胞攻击靶点的方法。为此，团队分析了软骨肉瘤细胞的基因表达特征，并设计出一种仅在特定条件下启动的人工基因回路。
其核心是一种名为“与门”的逻辑结构。研究团队通过大规模筛选，找到了两种分别对早期生长反应蛋白1（EGR1）和Krüppel样因子13（KLF13）作出响应的启动子。启动子是调控基因启动的脱氧核糖核酸（DNA）区域。研究团队设计的回路只有在两种启动子同时激活时才会启动治疗基因，从而使癌细胞产生一种可激活免疫细胞的合成蛋白——T细胞衔接器。
这相当于为难以找到免疫细胞攻击目标的癌细胞制造新的攻击靶点。研究团队还设计了基因回路，以抑制正常细胞表达治疗蛋白。
此外，研究团队还同时阻断了抑制免疫细胞活性的物质。通过分析软骨肉瘤患者的组织，团队确认，免疫抑制因子巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的表达量会随着肿瘤恶性程度升高而增加，而且MIF表达量越高的患者，生存率越低。基于这一发现，团队将阻断MIF的抗体与基因回路疗法联合使用。
在移植了人类免疫细胞的小鼠体内同时施用两种疗法后，肿瘤明显缩小。尤其值得注意的是，研究人员在小鼠两侧移植肿瘤后，仅向一侧注射药物，却观察到未接受治疗的另一侧肿瘤也随之缩小。
这种局部治疗对其他部位肿瘤也产生影响的现象被称为“远隔效应”，表明治疗可能诱发了全身性的抗癌免疫反应。不过，该疗法尚未在实际转移性癌症患者身上证实疗效。由于研究仍处于动物实验阶段，要应用于人体，还需进一步验证药物递送方法、对正常组织的安全性以及长期疗效等。
首尔大学生命科学系教授Kim Jinhong表示：“以往的免疫疗法是去寻找藏得很深的癌细胞，而这项研究利用合成生物学技术，让癌细胞主动显露出来，成为免疫细胞的攻击靶点。这项研究展现了一种全新的工程学思路：我们不必等待在癌症中发现合适的靶点，而是可以直接制造所需的靶点。”
梨花女子大学医学院教授Kim Ijun表示：“肉瘤是免疫细胞几乎无法浸润的典型‘冷肿瘤’，一直是免疫疗法的盲区。这项技术有望拓展至胰腺癌、胶质母细胞瘤等其他冷肿瘤，成为扩大免疫疗法适用范围的起点。”
这项研究成果发表于国际学术期刊《生物技术趋势》（Trends in Biotechnology）。
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