自闭症基因超1200种……大脑变化趋向两大模式[读懂科学]
IBS与KISTI分析17种小鼠模型及1008份脑部数据……还确认药物反应差异
据了解，与自闭症谱系障碍相关的基因超过1200个。由于遗传原因极为多样，寻找共同的发病机制一直存在困难。韩国研究团队发现，不同的自闭症风险基因变异会在大脑中呈现两种相反的分子模式。这为摆脱以单个基因为中心的研究、基于共同分子特征理解自闭症开辟了道路。
科学和信息通信技术部18日表示，基础科学研究院（IBS）突触脑疾病研究组与韩国科学技术信息研究院（KISTI）数字生物计算研究组联合研究团队，对携带自闭症风险基因变异的小鼠模型进行了大规模分析，确定了两种共同的分子模式。研究成果发表于国际学术期刊《科学》（Science）。
自闭症风险基因小鼠模型呈现两种分子脑状态。对携带不同自闭症风险基因变异的小鼠进行分析发现，参与神经细胞间信号传递的基因与基因调控相关基因出现相反变化，形成两个群组。两个群组的药物反应也存在差异，人类自闭症患者大脑中亦观察到类似分子模式。研究团队供图
View original image不同基因变异，趋于两种分子模式
研究团队构建了分别携带17种自闭症风险基因突变的小鼠模型，并分析了从大脑前额叶获取的1008份RNA测序数据。RNA测序是一项用于了解哪些基因以及其活跃程度的技术。
分析结果显示，携带不同基因变异的小鼠，其基因活性状态可分为两种相反模式。第一组中，负责神经细胞之间信号传递的突触相关基因表达减少，而与基因表达调控及RNA加工相关的基因表达增加。第二组则呈现完全相反的现象。
不过，这两个群组并非根据基因种类固定决定。即使是相同的基因变异，也可能因性别或发育阶段不同而归属于不同群组。研究团队将其解读为并非将自闭症划分为两种类型的固定分类，而是一种可随条件变化的“动态分子状态”。
对约100万个细胞核进行逐一分析的结果，也确认了两个群组之间的差异。在实际自闭症患者的大脑数据中，同样观察到了类似的分子模式；研究人员还确认了14个在小鼠和人类中朝相同方向变化的核心突触基因。
对相同药物反应不同……存在个体化治疗研究可能性
两个群组在药物反应方面也呈现差异。分别使用抗抑郁药氟西汀和情绪稳定剂锂后，第一组中多种基因表达模式呈现接近正常对照组的趋势。相反，第二组则因小鼠模型和基因不同而表现出不同反应。
这表明，分子状态不同，对相同药物的反应也可能不同。不过，本研究所确认的是小鼠模型中的基因表达变化，尚未证实实际行为改善或临床治疗效果。
研究团队合影。从左起：基础科学研究院突触脑疾病研究组组长 Kim Eunjun（共同通讯作者）、基础科学研究院突触脑疾病研究组研究委员 Bae Mihyun（共同通讯作者）、韩国科学技术信息研究院数字生物计算研究组首席研究员 Kang Hyojin（共同通讯作者）、基础科学研究院突触脑疾病研究组高级研究员 Noh Junyeop（共同第一作者）、韩国科学技术信息研究院数字生物计算研究组首席研究员 Jeon Yugyeong（共同第一作者）。科学和信息通信技术部供图
View original image基础科学研究院突触脑疾病研究组组长、韩国科学技术院生命科学系特聘教授 Kim Eunjun 表示：“自闭症的致病基因极为多样，仅靠单个基因研究难以理解共同的发病机制。如今提出了以共同分子特征解读多种遗传原因的新研究框架，将成为拓展自闭症研究领域的契机。”
研究团队计划今后利用人源细胞等，验证分子变化与实际行为、神经回路功能之间的关系，并探索个体化治疗策略。
本研究由基础科学研究院研究组组长 Kim Eunjun、基础科学研究院研究委员 Bae Mihyun、韩国科学技术信息研究院首席研究员 Kang Hyojin 担任共同通讯作者，基础科学研究院高级研究员 Noh Junyeop 与韩国科学技术信息研究院首席研究员 Jeon Yugyeong 担任共同第一作者。
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