韩国科学技术研究院揭示低浓度喹啉酸的“逆转效应”
改善痴呆小鼠记忆力……或成新治疗策略
研究发现，一种已知会损伤神经细胞的脑内代谢物，在低浓度下反而能激活大脑的“清除细胞”，清除阿尔茨海默病致病蛋白。应用于痴呆小鼠后，脑内积累的β淀粉样蛋白减少，记忆能力也得到改善。
韩国科学技术研究院表示，该院脑疾病研究组首席研究员Ryu Hoon、生物分子识别研究中心首席研究员Lee Hyunbeom团队与美国波士顿大学医学院教授Lee Jeonghee团队共同揭示了一条可增强脑免疫细胞小胶质细胞清除废物能力的新路径。
喹啉酸激活小胶质细胞“脑清洁功能”的过程。低浓度喹啉酸激活磷脂合成和GABARAP蛋白后，小胶质细胞可更有效清除β淀粉样蛋白，减少脑内斑块并促进认知功能恢复。研究团队供图
View original image阿尔茨海默病是一种退行性脑疾病，β淀粉样蛋白等异常蛋白质在脑内积累并损伤神经细胞。大脑中虽有能够捕获和清除这些废物的小胶质细胞，但随着衰老和疾病进展，其清除功能也会下降。
研究团队关注了脑内代谢物“喹啉酸（Quinolinic Acid，QA）”。喹啉酸在浓度升高时被认为会损伤神经细胞，但研究结果显示，在低浓度下，它反而能够提升小胶质细胞的废物清除能力。
毒性物质“逆转”……提升脑免疫细胞清除能力
低浓度喹啉酸刺激小胶质细胞后，合成构成细胞膜的脂质成分——磷脂——所需路径中的关键酶被激活。该过程中生成的“PE磷脂”可提高细胞膜柔韧性，并与参与自噬作用的GABARAP蛋白结合。借此，小胶质细胞能够更有效地捕获并分解脑内毒性蛋白质。
这是一种被称为“毒物兴奋效应（Hormesis）”的现象，即少量有害物质或压力反而会增强机体防御能力。研究团队将此次发现的废物清除路径命名为“GABARAP相关吞噬作用”。
动物实验同样显示出效果。研究团队向阿尔茨海默病小鼠模型脑内局部注射低浓度喹啉酸后，仅数日内，负责记忆功能的海马体中β淀粉样蛋白斑块便显著减少。受损的神经细胞连接也得到恢复，短期及长期记忆能力改善至正常小鼠水平。
研究团队认为，本研究并非旨在将喹啉酸本身作为痴呆治疗药物，而是有望用于开发可选择性激活喹啉酸所驱动的小胶质细胞“清除系统”的疗法。未来还有可能将研究扩展至帕金森病、亨廷顿病等同样存在异常蛋白质积累问题的其他退行性脑疾病。
首席研究员Ryu Hoon表示：“本研究揭示了以往仅被视为加重痴呆的物质，在低浓度下也可能作为增强脑免疫细胞修复能力的信号发挥作用。其意义在于提出了一种利用脑免疫细胞代谢及清除功能的全新痴呆治疗策略。”
首席研究员Lee Hyunbeom表示：“计划发掘能够选择性激活小胶质细胞清除系统的候选治疗物质，并与制药及生物科技企业合作，推进临床前验证和技术转让。”
研究结果已发表于国际学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
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