[独家]Genencell治疗药曾现肝功能指标问题，临床获批时未纳入肝毒性指标

据了解，2021年Genencell的新冠治疗候选物质在获得食品药品安全处批准开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验的过程中，评估指标中并未纳入用于确认该候选物质是否可能造成肝损伤的指标。

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此前的动物试验及Ⅰ期临床试验中，均相继观察到该物质引发肝功能指标升高。通常情况下，有必要将相关指标纳入评估变量进行验证。此事可能进一步加深外界对于食品药品安全处在临床审批中是否正常履行确认及验证程序的疑虑，值得关注。

据本报11日确认的Genencell新冠治疗候选物质“ES16001”Ⅱ/Ⅲ期临床获批方案，由共11项构成的次要评估变量清单中，不存在与肝损伤相关的指标。次要评估变量是为判断药物疗效及安全性而在临床试验前预先设定的指标。

药物引发的肝损伤被视为新药研发中止的代表性原因。肝脏是体内大多数药物都会经过并被分解的器官，在此过程中产生的物质可能损伤肝细胞或引发免疫反应。美国食品药品监督管理局于2009年制定《药物性肝损伤临床评估》指南，建议在新药研发过程中尽早确认肝损伤情况。

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此前开展的动物非临床试验和Ⅰ期临床试验中，均确认ES16001会导致肝功能指标升高。Genencell研究团队在2021年发表于国际学术期刊《欧洲医学研究杂志》的Ⅰ期论文中表示，该药表现出良好的安全性和耐受性，但同时提到，“仍有必要对罕见发生的药物性肝损伤可能性开展进一步研究”。

当时，ES16001正被开发为带状疱疹治疗药物。在这项针对48名健康成年男性确认安全性的临床试验中，1名接受最高剂量1440毫克的受试者，其肝功能指标天冬氨酸氨基转移酶最高升至108，丙氨酸氨基转移酶最高升至210。据同一论文介绍，在持续4周的动物试验中，也观察到天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高。

肝功能指标升高的问题在Ⅱ/Ⅲ期试验中可能更加严重，原因是药物暴露量较Ⅰ期大幅增加。尽管每日最高剂量同为960毫克，但Ⅰ期仅给药5天，Ⅱ/Ⅲ期则每日给药2次、持续14天。总给药量从4800毫克增至1.344万毫克。

受试者也从健康成年男性变为包括女性和老年人在内的新冠患者。有分析认为，新冠感染本身即可导致肝功能指标升高，退热镇痛药、抗生素等合并用药也可能影响肝功能，因此更有必要仔细确认药物是否造成肝损伤。

专家也认为，有必要关注Ⅱ/Ⅲ期审批过程中未纳入肝毒性评估指标的问题。一名拥有新冠治疗药物临床试验参与经验的大学附属医院感染内科教授表示：“如果Ⅰ期试验已提出肝毒性可能性，那么在Ⅱ/Ⅲ期重点观察相关指标才是合理的。难以理解为何在下一阶段临床试验中被排除。”该教授补充称：“Ⅰ期观察到的数值虽未达到无法推进下一阶段临床试验的程度，但已属于可考虑停药的水平，在方案阶段理应作为评估变量纳入。”

另一名大学附属医院临床药理科教授解释称：“如果判断肝毒性是该药物的特异性毒性，在临床试验申请批准程序中就会提出应对此进行特别评估的意见；若未予反映，便不会获得批准。”据了解，食品药品安全处下属食品药品安全评价院曾就2021年ES16001Ⅱ/Ⅲ期方案提出14项补充要求，包括未设立安全性监测委员会等。公司在18天后提交补充材料，并在此后8天获得批准。

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食品药品安全处向本报表示：“对于特定品种的批准或审评事项，难以作出具体说明，但相关审评均依据有关规定和标准进行。”

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