追踪4,242名韩国人14年
韩国研究团队阐明了一种在包括韩国人在内的东亚人群中较为常见、且会显著提高2型糖尿病风险的基因变异的作用机制。
建国大学医院、韩国科学技术院、首尔大学及首尔大学医院联合研究团队24日表示，已确认PAX4 R192H变异会削弱胰腺β细胞的细胞身份特征及其应对代谢压力的代偿能力，从而提高2型糖尿病风险。PAX4 R192H是迄今仅在东亚血统人群中发现的变异，据悉其在包括韩国人在内的东亚人群中的携带率约为10%。
PAX4是一种参与胰腺β细胞发育和功能维持的转录因子。研究团队构建了携带R192H变异的基因工程小鼠，该变异是指PAX4蛋白质第192位氨基酸由精氨酸变为组氨酸，并对其代谢功能和基因表达进行了分析。
变异小鼠的胰腺内分泌细胞发育正常，但在高脂饮食引发代谢压力后，葡萄糖处理能力和胰岛素分泌功能均出现下降。其内质网压力增加，维持成熟β细胞特征的基因表达减少；与此同时，β细胞去分化及与α细胞相关的基因表达增加。这意味着，R192H变异会在代谢负担加重的情况下削弱β细胞的适应与代偿能力。
对韩国人长期追踪资料的分析也确认了相同趋势。研究团队分析了安城·安山队列中4,242名糖耐量正常者长达14年的追踪资料。结果显示，PAX4 R192H变异携带者反映β细胞功能的指标下降速度较非携带者快约1.4倍。尤其是随着体重指数升高，变异携带者罹患2型糖尿病的风险进一步增加。
研究团队说明，此次结果不仅表明PAX4 R192H变异与糖尿病存在统计学关联，还揭示了其在肥胖和代谢压力状态下损害β细胞身份特征与代偿能力的具体生物学机制。
建国大学医院内分泌代谢内科教授Park Kyungsu表示：“PAX4 R192H变异携带者可能对体重增加和代谢压力尤其脆弱。未来可将这一发现用于基于遗传风险的早期筛查、体重管理、生活方式干预及个体化糖尿病预防策略的开发。”研究结果近日发表于国际学术期刊《Genome Medicine》。
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