基础科学研究院开发改变吡啶氮原子位置的合成方法……已应用于抗癌药和消炎镇痛药
不逐一移动取代基，而是移动氮原子的“逆向思维”……最高收率88%，成果发表于《Nature》
一项“分子编辑”技术已研发成功，可在保持复杂药物骨架不变的同时，仅改变特定原子的位置，从而制备新的候选药物。该技术无需从头重新合成新药，而是可在原子层面改造现有药物结构并比较其药效和物性，预计将扩大候选新药的筛选范围。
科学技术信息通信部和基础科学研究院表示，Hong Seungwoo代理组长兼韩国科学技术院化学系教授带领的基础科学研究院分子活化催化反应研究组，开发出可在吡啶结构中自由改变氮原子位置的“氮原子移位（N-atom transposition）”合成方法。研究成果于18日发表在国际学术期刊《Nature》上。
通过重排吡啶氮原子位置实现位置异构化。吡啶是一种广泛用于药物的环状结构，氮原子与取代基的相对位置不同，药效也可能有所差异。传统方法直接迁移取代基以制备位置异构体，而研究团队开发出保持取代基不变、仅改变氮原子位置的方法。该方法可在目标位置插入新的氮原子，并将原有氮原子以氮气（N₂）形式去除，在维持复杂药物骨架的同时，制备仅氮原子位置不同的新异构体。研究团队供图
View original image吡啶是一种由5个碳原子和1个氮原子构成六元环的化合物，广泛作为包括药物在内的多种化学物质的基础骨架。即使由相同种类的原子和取代基组成，氮原子与取代基的相对位置一旦不同，溶解度、吸收与渗透性、结合特性乃至药效都可能发生显著变化。
因此，在新药研发过程中，制备氮原子与取代基位置关系略有不同的“位置异构体”并比较各自性质，是一项重要工作。问题在于，传统合成方法需要针对每种目标位置异构体，分别设计起始材料和合成路径，从头开始制备。虽然也有直接迁移已完成分子中取代基的方法，但不同种类的取代基所需反应条件不同，难以应用于带有多个取代基的复杂药物。
保持取代基不变，迁移作为“基准点”的氮原子
研究团队没有逐一移动取代基，而是选择移动作为判断取代基位置基准点的氮原子本身。在不触及取代基的情况下改变氮原子位置，以氮原子为基准的多个取代基相对位置便会同时发生变化。
研究团队开发出一种方法：先从外部氮源向吡啶环中引入新的氮原子，再去除原有氮原子。在这一过程中，原本由6个原子组成的环会暂时扩展为7元原子环，随后重新排列，形成氮原子位置发生变化的新吡啶。
同位素示踪实验还证实，外部新引入的氮原子会保留在吡啶环中，而原有氮原子则以氮气（N₂）形式逸出。这相当于在不大幅改变原有分子外围结构的前提下，替换核心骨架中的一个原子并改变其位置。
研究团队成功将该技术应用于从仅带一个取代基的简单吡啶，到带有两个以上取代基的复杂结构。在优化反应条件的实验中，位置异构体的合成收率最高达到88%。即使将反应物规模扩大至10毫摩尔，收率仍保持在74%。
研究团队合影。从左起依次为：IBS分子活性催化反应研究组组长Hong Seungwoo（通讯作者）、IBS分子活性催化反应研究组博士后研究员Choi Wonjun（第一作者）、IBS分子活性催化反应研究组研究员Park Jiyong（共同第二作者）、IBS分子活性催化反应研究组学生研究员Joo Hyewon（共同第二作者）。IBS供图
View original image尤其是，该技术还被应用于已上市的抗癌药物维莫德吉、醋酸阿比特龙，以及消炎镇痛药依托考昔。研究团队在保持既有复杂药物完整骨架的同时，合成了仅吡啶氮原子位置不同的新分子。这意味着，可基于已开发药物或候选新药，快速制备结构略有差异的候选化合物，并比较其药效和物性。
研究团队还证实，仅通过更换溶剂，就能调节所生成位置异构体的比例。计算化学分析显示，不同溶剂会改变反应所需的能垒，利用这一点可引导反应生成更多目标位置的异构体。
Hong Seungwoo代理组长表示：“这项研究源于思路上的转变，即跳出传统方法，尝试直接改变核心骨架内原子本身的位置。该技术将有助于在原子层面直接编辑已完成分子的核心骨架，从多角度探索物性与药效变化，并大幅拓宽候选新药的发掘范围。”
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