KIT阐明PFAS替代物GenX的发育神经毒性……神经网络功能也下降
一项研究显示，为替代因有害性受到关注的全氟和多氟烷基物质（PFAS）而开发的物质，反而可能阻碍大脑发育。将该替代物暴露于由人类干细胞制成的“微型大脑”后，其体积最多缩小35%，神经细胞生成及神经网络功能也随之下降。
韩国毒性研究院（KIT）12日表示，Ga Minhan博士领导的融合毒性研究中心团队利用人类胚胎干细胞制成的大脑类器官，阐明了PFAS替代物GenX（HFPO-DA）的发育神经毒性。
全氟和多氟烷基物质因具有耐水、耐油及不易附着的特性，长期被用于多种工业及日常生活产品。但由于其不易在自然环境中分解、且会在环境和人体内累积，相关监管正在加强。GenX是为替代具有代表性的PFAS物质全氟辛酸（PFOA）而引入的物质。
研究团队持续将GenX暴露于模拟人类大脑发育过程的大脑类器官。结果显示，类器官体积随浓度升高最多减少35%，处于增殖状态的神经祖细胞也最多减少26%。
值得注意的是，类器官缩小并非由细胞死亡所致。研究团队起初预计GenX会诱发细胞凋亡，从而导致类器官体积减少，但细胞凋亡分析未显示出显著差异。
进一步分析神经玫瑰花环及脑室带结构后发现，GenX并非直接杀死细胞，而是通过干扰神经祖细胞的增殖和分化，抑制大脑自身的生长过程。
即使不杀死细胞也会阻碍大脑发育，神经网络功能同样下降
GenX对神经细胞形成和功能的影响也得到确认。神经细胞、星形胶质细胞以及构成大脑皮质的神经细胞生成减少，兴奋性及抑制性突触相关指标也同步下降。
利用多电极阵列测量神经细胞电活动的结果也显示，活性电极数量、放电频率和爆发活动频率等均有所减少。类器官结构发育受阻，进而导致实际神经网络的自发活动及同步性下降。
转录组分析显示，参与轴突导向、突触组装及神经祖细胞维持的基因表达减少，而与氧化应激相关的基因表达增加。研究团队据此提出，GenX可能在扰乱神经发育信号的同时诱发氧化应激，从而影响发育过程。
本研究的意义在于，通过人源大脑模型探讨了所谓“令人后悔的替代”问题，即在监管既有有害物质后使用结构相似的替代物，仍可能产生新的危害。
开展该研究的韩国毒性研究院共同第一作者及通讯作者。左起：Lee Byeongseok首席研究员、Lee Youngju高级研究员、Ga Minhan首席研究员、Hyeon Seongae首席研究员。韩国毒性研究院供图
View original image研究还采用人源类器官替代动物实验，同时分析了形态、细胞、突触、电生理及基因表达，这也是其特点之一。研究团队预计，这类新一代替代测试方法未来可用于化学物质发育神经毒性评估及国际测试指南的制定。
不过，本研究并非针对人体确认GenX暴露与神经发育障碍之间因果关系的研究，而是通过人源类器官实验，提出其可能影响大脑发育过程的潜在毒性及作用机制。
第一作者Hyun Seongae博士表示：“本研究是利用人源类器官平台对发育神经毒性进行多层次评估的案例。我们将继续开展研究，构建可在国际范围内应用的标准化测试体系，以便更快速、更准确地评估新型化学物质的安全性。”
研究结果于上月发表于国际学术期刊《Materials Today Bio》。
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