反向利用癌细胞突变只杀癌细胞……挑战“第四代抗癌药”[读懂科学]
Myeong Gyeongjae团队开发CINDELA……已确认对10余种癌种有效
一种将癌细胞产生的突变反过来作为杀灭癌细胞“靶点”的新型抗癌治疗技术正在研发中。该技术通过分析患者的癌症基因组，找出仅存在于癌细胞中的基因序列，再利用基因剪刀进行攻击。研究团队计划最终将其发展为根据每位患者癌症突变情况设计治疗药物的“1人1抗癌药”式个体化治疗。
基础科学研究院（IBS）10日表示，基因组稳定性研究团队负责人Myung Kyungjae的研究团队已开发出“CINDELA（癌症特异性插入缺失攻击器，Cancer-specific InDel Attacker）”技术，可攻击癌细胞特有的基因组变异并选择性清除癌细胞，目前正开展后续研究。研究团队将CINDELA定位为区别于现有抗癌疗法的“第四代抗癌药物”候选技术。CINDELA通过CRISPR-Cas9识别并切割癌细胞因突变而新产生的基因序列，从而杀死癌细胞。
CINDELA的核心在于反向利用癌细胞产生的突变。癌症因DNA碱基序列不断积累变异而发生，癌细胞的DNA中存在大量不同于正常细胞的变异。研究团队从中找出正常细胞中不存在、仅见于癌细胞的插入缺失变异，并据此设计使基因剪刀能够识别这些变异。
基因剪刀识别到相关序列后，会切割癌细胞DNA。研究团队解释称，由于正常细胞不具有作为靶点的突变序列，因此可仅选择性攻击癌细胞。实际研究证实，以癌细胞特异性插入缺失变异为靶点时，癌细胞会被选择性清除。
现有放射治疗或化学治疗在杀死快速分裂癌细胞的过程中，也可能影响正常细胞，存在一定局限性。因此可能产生脱发、腹泻及免疫功能下降等副作用。CINDELA旨在以正常细胞与癌细胞之间的基因组差异本身为靶点，克服这些局限。
不按癌种，而是根据“患者突变”设计治疗药物
CINDELA的另一特点是，不同于仅瞄准特定癌种或单一基因的现有靶向治疗，它以癌细胞中新产生的基因组序列为攻击对象。研究团队已在源自白血病、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌和宫颈癌等的癌细胞中，确认了CINDELA选择性清除癌细胞的效果。截至目前，已确认有效的癌种超过10种。
IBS基因组稳定性研究团队负责人Myeong Gyeongjae团队开发出“CINDELA：癌细胞特异性插入缺失攻击器”技术，可靶向攻击癌细胞特异性基因组变异，选择性清除癌细胞，并正开展后续研究。Myeong Gyeongjae供图
View original image动物实验也证实了其潜力。研究团队在肿瘤小鼠模型中验证了CINDELA的效果，相关研究成果于2025年发表在国际学术期刊《Cancer Research》上。研究团队还在发布资料中称，已获得向肝脏移植的肝癌在使用CINDELA后缩小的结果。不过，这一数据尚未通过论文发表。
研究团队还在研究与现有抗癌药物联用的可能性。研究显示，将被设计为切割DNA单链的CINDELA与奥拉帕利（Olaparib）等聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合使用时，可产生协同效应。团队正进一步研究，这是否能够减少杀死癌细胞所需的基因切割靶点数量。
研究团队最终设想的是面向每位患者的定制化抗癌治疗平台。该平台通过分析患者全基因组测序结果，找出正常细胞中不存在的插入缺失变异，并据此设计用于攻击这些变异的CRISPR-Cas9。随后制作病毒或纳米颗粒等递送载体，在细胞层面确认效果后，再应用于患者治疗。发布资料中也提出了“全基因组分析及CRISPR设计→制作CRISPR-Cas9→病毒·纳米颗粒递送载体→细胞验证→患者治疗”的平台构想。
目标是在一个月内设计定制抗癌药物……关键在于“递送”至癌细胞
Myung Kyungjae当天会见记者时表示，若该流程实现自动化，在获取患者基因组信息后，预计约需一个月即可制备出定制治疗候选物。他解释称，基因组分析约需一周，靶点筛选及治疗所需RNA的设计和制作等还需要额外时间。
但要成为可实际用于患者的治疗药物，仍有不少难关需要突破。其中最大的课题之一，是如何将CINDELA高效递送至癌细胞。研究团队目前正利用多家企业开发的脂质纳米颗粒等技术，对递送效率进行比较。团队预计，若与能够选择性靶向肿瘤组织的递送载体技术结合，治疗效果有望进一步提升。
若每次均为个人重新设计治疗药物，如何验证安全性也是一项课题。尽管基础CRISPR-Cas9蛋白相同，但负责引导靶点的RNA序列会因患者突变不同而有所差异。Myung Kyungjae预计，针对每位患者不同的RNA，是否每次都需要进行单独安全性评估等制度标准，将成为未来开发定制基因治疗药物的重要问题。
为解决这一问题，研究团队还在开展寻找多名癌症患者共同突变的研究。其设想是，预先开发靶向共同突变的CINDELA并完成安全性验证，可减轻为每位患者从头设计治疗药物的负担。
CINDELA目前尚未进入人体临床试验阶段，仍是一项通过细胞和动物实验等确认潜力的候选技术。研究团队开发的技术已转让给企业并进行后续开发，未来仍需经过临床前研究等环节，才能成为实际治疗药物。
Myung Kyungjae称：“如果能够利用每位患者癌细胞中存在的突变，就可以选择适合患者的靶点并设计治疗药物。最终目标是将其发展为一个能够根据单个患者的癌症基因组，快速制备并施用治疗药物的平台。”
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