近期在美国食品药品监督管理局发出的上市申请审评中收到完整回复函的HLB，预计将就肝癌新药许可再次发起挑战。由于完整回复函的主要原因被认为并非临床有效性或安全性问题，而是与部分生产设施的药品生产质量管理规范相关事项，未来重新提交申请的时间表正受到关注。
业界认为，比起收到完整回复函这一事实本身，更应关注美国食品药品监督管理局指出的补充整改原因的性质。因为这关系到究竟是临床有效性或安全性存在根本缺陷，还是属于在获批前需满足的生产、质量、设施等程序性补充事项，未来获批可能性和应对策略也会因此不同。
根据Wells Fargo对2018年以来美国食品药品监督管理局发出的268份完整回复函进行分析的报告，涉及生产问题的完整回复函比涉及临床问题的完整回复函更有可能完成补充整改。报告分析称，以2018年至2021年收到完整回复函后重新提交的案例为基准，整体获批率为55%。因临床缺陷收到完整回复函的情况，获批率仅为24%；而因生产缺陷相关完整回复函的获批率则达到89%。
重新提交后的获批可能性也相对较高。根据Wells Fargo报告，在完整回复函后重新提交的申请中，已确认美国食品药品监督管理局最终决定的案例获批率达到74%。与生产、产品质量相关的完整回复函平均重新提交周期为224天，短于临床缺陷类完整回复函平均373天。
该报告提出分析称：“与生产相关的完整回复函即使收到第2次、第3次，通常也大多可以完成补充整改，但临床相关完整回复函则并非如此。”报告还介绍称，像HLB这样收到第3次完整回复函的情况中，推进重新申请的9项申请里有6项，即67%，最终获得美国食品药品监督管理局批准。
实际上，第3次完整回复函之后获得美国食品药品监督管理局批准的案例已确认有不少。Verrica Pharmaceuticals围绕传染性软疣治疗药物Ycanth，分别于2020年、2021年和2022年三次收到完整回复函。其中第2次和第3次完整回复函均源于同一家委托生产机构的生产设施问题，公司在解决相关生产设施问题后，于2023年7月获得美国食品药品监督管理局批准。
Mallinckrodt/Ikaria也因肝肾综合征治疗药物Terlivaz存在产品质量及设施相关缺陷，三次遭遇批准延迟，但在2022年6月重新提交后，于同年9月获得美国食品药品监督管理局批准。
Braeburn Pharmaceuticals/Camurus同样因阿片类药物使用障碍治疗药物Brixadi涉及第三方生产设施问题，三次收到完整回复函后，于2022年11月重新提交，并在2023年5月获得美国食品药品监督管理局批准。
此外，IntelGenx/Gensco凭借偏头痛治疗药物Rizaport/RizaFilm，Sun Pharmaceutical Industries则因青光眼和高眼压治疗药物Xelpros相关的药品生产质量管理规范生产设施问题，在收到完整回复函后于2018年获批。
这些案例表明，完整回复函之后的关键不在于“这是第几次完整回复函”，而在于美国食品药品监督管理局指出的补充整改原因是否属于可以解决的性质。
业界普遍认为，尤其是与生产设施、产品质量相关的完整回复函，与必须重新证明临床有效性的情况在性质上有很大不同。因为当争议点集中在生产设施质量管理体系、生产工艺、检测设施、标签标识等方面时，已有不少最终获得批准的先例。
就HLB而言，完整回复函中的主要补充要求事项被认为是与商业化生产相关的内容，例如生产设施是否符合药品生产质量管理规范。尚未确认有针对临床有效性、安全性或临床数据的新指摘。
对此，HLB美国子公司Elevar Therapeutics计划与合作伙伴恒瑞医药确认相关资料，在细致审查美国食品药品监督管理局要求补充的事项及今后所需程序后，推进重新提交许可申请。
HLB相关人士表示：“美国食品药品监督管理局的完整回复函，与其说是否定获批可能性的决定，不如说是通知在批准前需要解决哪些补充事项的程序。”并称，“尤其此次完整回复函被认为并非临床有效性或安全性问题，而是与生产、质量相关的事项，因此将与合作伙伴协作，迅速推进补充整改程序，并与美国食品药品监督管理局协商后推动重新申请。”
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