胆碱阿法磷酸酯临床再评价首个结果出炉……有效性评估争议会否扩大
主要指标未达统计学显著性
但在遵守服药标准组等部分分析中确认到改善
随着脑功能改善剂成分胆碱阿法磷酸酯（以下简称胆碱制剂）的临床再评价结果部分公开，价值数千亿韩元市场的走向正受到关注。虽然面向全体患者的主要评价指标未能取得统计学显著性，但部分分析中确认到改善信号，因此围绕有效性判断的解读可能出现分歧。
胆碱制剂是仅去年处方规模就达5456亿韩元的大品种。若临床再评价最终失败、相关适应症被删除，制药企业需向政府返还此前产生的部分处方金额。根据2020年保健福祉部与持有胆碱制剂的企业签订的医保支付谈判条件，自临床获批之日至适应症删除之日期间产生的医保处方金额中，20%将成为追缴对象。这意味着，多年来累积销售额的约20%可能一次性转为费用。
据2日行业消息，钟根堂近日已将胆碱制剂针对血管性·退行性轻度认知障碍的临床再评价结果提交至食品药品安全处，并向参与的制药企业传达了相关内容。临床结果显示，在以全体患者为对象的主要评价指标（认知功能维持·改善比例）上，未达到预先设定的统计标准。
不过，在遵守临床方案和服药标准的受试者群体（符合方案集）分析中，胆碱制剂给药组的认知功能维持·改善比例为67.83%，较安慰剂组的60.07%高出7.76个百分点。该差异偶然出现的概率（p值）约为4.8%，满足通常认为具有统计学意义的标准（低于5%）。虽然在全体患者中未达到目标，但在部分严格遵守用药的患者群体中确认到改善，因此有观点提出不同解读。
部分专家认为，评估认知功能改善效果的临床试验，与像血压或血糖那样可通过给药后立即出现的数值变化来判断的领域不同。其解释称，记忆力和认知功能的变化幅度较小、进展速度也较慢，因此仅凭短期评估难以判断药效。尤其是基于48周时部分指标间差距扩大这一点，也有解读认为，不能排除长期给药后效果才显现的可能性。
但也有审慎观点指出，既然作为临床试验核心判断标准的主要评价指标未能取得统计学显著性，仅凭部分患者群体中出现的改善信号，难以认定其有效性。
轻度认知障碍本就是一种难以判断药效的疾病，这也放大了上述争议。轻度认知障碍临床试验被视为难以得出明确结论的领域。原因在于，作为标准验证方法的随机双盲安慰剂对照方式，在该疾病上存在明显局限。由于病情进展缓慢，需要长期观察，而对可能发展为痴呆的患者长期给予安慰剂，在伦理上负担较大。此外，受试者中高龄人群较多，中途退出、伴随疾病、服药依从性等问题也相互叠加。
评估工具本身也存在局限。阿尔茨海默病评定量表（ADAS-Cog）、简易精神状态检查（MMSE）等认知测试，难以捕捉日常功能仍得以维持的轻度认知障碍阶段的细微变化，重复测试带来的学习效应也会影响结果。近期获批的抗体治疗药物乐意保（Leqembi）以雷卡奈单抗为成分，之所以用78周评估疗效，原因也在于此。支持方认为，此次胆碱制剂临床试验仅进行48周便未能显示明显差异，也难以脱离这类疾病特性单独看待。
围绕胆碱制剂的争议始于2020年6月，当时食品药品安全处以缺乏有效性依据为由，要求提交临床资料。此后，多家制药企业参与再评价，原有3项适应症中的部分被纳入验证对象。临床试验由钟根堂负责退行性·血管性轻度认知障碍部分，大熊生物负责痴呆部分。此次公布结果的是钟根堂负责的两项临床试验，而大熊生物的临床试验预计将于明年结束。此后，食品药品安全处将经过专家会议，决定是否维持胆碱制剂的轻度认知障碍适应症。
制药企业已将潜在追缴负担反映到会计处理中。以今年第一季度为准，钟根堂将449亿韩元流动负债和622亿韩元非流动负债等，共计1071亿韩元计入退款负债。大熊生物也为应对胆碱制剂被追缴的可能性，将相关负债重新分类为流动负债。若临床中有效性获得认可，或制药企业在诉讼中胜诉，上述负债可予以转回，因此最终负担规模预计将随再评价结果而变化。
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