捕捉“基因猎手”Argonaute诞生瞬间……Kim Bitnaeri团队首次查明激活原理[读懂科学]

在细胞内寻找并沉默导致阿尔茨海默病和代谢性疾病相关基因的“基因猎手”Argonaute，其形成并被激活的过程首次被揭示。基础科学研究院RNA研究团Kim Bitnaeri团队查明了这一蛋白质诞生并活化的机制。

随着这一数十年来笼罩在迷雾中的基因调控机制关键拼图被补上，下一代核糖核酸（RNA）疗法的开发也有望迎来新转机。RNA疗法是一种可选择性抑制致病特定基因活性的新药技术，正作为阿尔茨海默病、罕见病和代谢性疾病领域的下一代治疗手段受到关注。

Argonaute获得靶基因抑制功能的过程。Argonaute（AGO）是一种利用微小RNA（miRNA）抑制特定基因（mRNA）活性的蛋白质。研究团队查明，伴侣蛋白使Argonaute保持开放状态，为双链miRNA进入腾出空间；在miRNA结合后，伴侣蛋白脱离，Argonaute随之被激活。被激活的Argonaute利用选定的miRNA寻找靶基因并抑制其表达。研究团队供图

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科学技术信息通信部11日表示，由基础科学研究院RNA研究团团长Kim Bitnaeri与首尔大学生命科学部教授No Seonghun组成的联合研究团队，首次在全球查明了调控基因表达核心蛋白Argonaute的激活原理。

这项研究成果于当天刊登在国际学术期刊《自然》上。

Argonaute在细胞内与微小RNA（miRNA）结合，是抑制特定基因活性的“RNA诱导沉默复合体”的核心组成部分。它负责清除细胞中不需要的基因信息，或抑制特定基因的过度表达。

目前多种RNA疗法都在利用这一原理，但Argonaute究竟如何生成并被激活，此前一直未被阐明。这也是RNA疗法开发过程在很大程度上不得不依赖反复试错的原因。

为直接观察Argonaute获得功能的过程，研究团队首次在全球分离并纯化了与帮助Argonaute形成结构的伴侣蛋白结合的复合体，随后利用低温电子显微镜对其进行原子级结构分析。

结果显示，伴侣蛋白会使Argonaute保持完全开放状态，为微小RNA进入创造空间。此后当微小RNA结合后，伴侣蛋白便脱离，Argonaute则完成为能够执行基因调控功能的闭合结构。

研究团队还成功在试管内原样重现了这一过程。形成完成的Argonaute复合体实际上能够准确找到并切割靶基因（mRNA）。

研究还确认，只有在细胞内原本存在的“双链”微小RNA存在时，Argonaute才能稳定组装。此前人们认为微小RNA仅承担传递基因调控信息的作用，但此次研究表明，它也是直接参与蛋白质组装过程的关键因素。

研究团队还系统分析了哪类RNA能够最有效地装载到Argonaute中。

结果确认，RNA的化学特性、双螺旋结构以及20至24个核苷酸的长度等，都是Argonaute正常组装和功能发挥所必需的。此外，研究还查明了目前临床使用的siRNA疗法中的化学残基会对Argonaute形成产生何种影响。

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这项研究的重要意义在于，为此前依赖经验和试错的RNA疗法开发提供了分子层面的设计原理。预计今后将有助于提升针对阿尔茨海默病、代谢性疾病和罕见病等的RNA疗法的效率与安全性。

Kim Bitnaeri表示：“这项成果为此前依赖试错的RNA疗法设计提出了分子层面和理论层面的依据，未来有望推动开发出更高效、更安全的siRNA疗法。”

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No Seonghun表示：“其意义不在于观察已经完成的蛋白质结构，而在于直接观察蛋白质获得功能的过程。通过查明蛋白质组装原理，我们为理解生命现象提出了新的视角。”

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