[读懂科学]人类距离“攻克肥胖”不远了

Published 04 Sep.2023 08:22(KST)

减肥药游戏规则不断改写
韩国研究团队开发促进脂肪代谢新药传来“好消息”

肥胖是威胁人类健康的十大敌人之一。许多人为了美貌和长寿、健康，把减肥列为新年愿望和承诺中的首要目标。但要放弃美食也很难，要坚持高强度运动也很辛苦。人们动用运动、饮食疗法，甚至药物和手术，却常常饱受副作用折磨，或经历体重反弹。近来虽有多种减肥药物问世，但效果有限或价格昂贵，并伴有抑郁、耐受性、食欲减退、呕吐等不容小觑的副作用。而如今真正“划时代”的减肥新药接连出现，正为全球约10亿名肥胖患者带来利好消息。

“吃个够也能减肥”

对无法放弃食欲的人来说，“可以尽情享受美食却仍然能减肥”这句话是极具诱惑力的甜蜜承诺，这也是各种副作用严重的传统减肥药广告里常用的文案。即便是获得认证的治疗药物，也从不敢如此宣传，而是必须附上“配合饮食疗法效果更佳”的说明。如今，这样一种真正意义上的“梦想药物”已经被研发出来，并进入正式临床阶段，引发关注，而且还是由韩国本国科研团队开发的，未来价格有望更低、获取更方便。基础科学研究院（IBS）于1日在国际学术期刊《Nature Metabolism》（《自然·代谢》）上发表的创新新药“KDS 2010”正是主角。

IBS认知与社会性研究团团长 Lee Changjoon 研究团队在开发阿尔茨海默病治疗药物的过程中，意外发现了可以治疗肥胖的新靶点。他们在大脑中星形的非神经细胞——“星形胶质细胞”中找到了调控脂肪代谢的原理。此前，关于大脑外侧下丘脑负责调节饥饿感和体内能量平衡这一事实已广为人知，即外侧下丘脑的神经元与脂肪组织相连，参与脂肪代谢。但其具体机制尚未被完全阐明。

研究团队在外侧下丘脑中发现了一类特异性表达抑制性神经递质“γ-氨基丁酸（GABA）”受体的神经元群——GABRA5。随后在肥胖小鼠模型中证实，GABRA5神经元的周期性放电显著降低。采用化学遗传学方法抑制GABRA5神经元活性后，脂肪组织的产热（能量消耗）减少，脂肪堆积、体重增加。相反，当外侧下丘脑的GABRA5神经元被激活时，体重下降。也就是说，GABRA5神经元就像是体重调节的“开关”。

研究团队尤其发现，外侧下丘脑中的星形胶质细胞会调节GABRA5神经元的活性。数量和体积增加的反应性星形胶质细胞（Reactive Astrocyte）通过表达单胺氧化酶B（MAO-B）这种酶，大量生成持续性GABA，从而抑制周围的GABRA5神经元。当抑制反应性星形胶质细胞的MAO-B基因表达后，GABA分泌减少，GABRA5神经元被激活，促进脂肪消耗，在无需控制进食量的情况下实现体重下降。实验由此证明，反应性星形胶质细胞中的MAO-B酶是治疗肥胖的有效靶点。

早在此之前，研究团队已于2019年将相关技术转移给 Neurobiogen，目前该选择性、可逆性MAO-B抑制剂“KDS2010”正在进行临床一期试验，并计划于2024年启动临床二期。他们在肥胖小鼠模型上进行了给药实验，同样在不影响进食量的前提下，大幅减少了脂肪堆积和体重。

IBS开发的“吃个够也能减肥”新药示意图。

是如何发现的？

此次研究由韩国科学技术院（KAIST）、蔚山科学技术院（UNIST）、韩国科学技术研究院（KIST）研究人员与IBS团队共同完成，充分利用了IBS世界顶尖水平的先进设备，经过长期研究最终取得成果。研究团队通过电生理、组织化学染色、化学遗传学抑制、基因表达下调、代谢测定、苏木精-伊红（HE）染色等多种实验手段，从多个角度研究了与肥胖相关的大脑区域中神经元与星形胶质细胞之间的关系。结果发现，在反应性星形胶质细胞中过度表达的MAO-B会过量分泌持续性GABA，从而抑制GABRA5神经元，诱发并加重肥胖。

尤其是在研究收尾阶段，研究团队将论文上传至预印本网站“bioRxiv”，据悉，《Nature Metabolism》编辑部在看到论文后，主动提出正式刊发邀请。这也说明该研究的重要性和影响力极大。

研究过程中也曾遭遇瓶颈。当时研究人员对喂食高脂饮食的小鼠注射药物以降低MAO-B表达，结果发现进食量并未变化，但体重却下降了。他们理所当然地假设是整体能量代谢量增加所致，但实验结果显示并无差异。正当团队感到挫败之际，经过反复讨论和分析，最终确认虽然总能量代谢量没有变化，但脂肪代谢增加，从而取得突破性进展。

Lee Changjoon 团长表示：“迄今为止，肥胖研究多从包括脂肪细胞在内的周围组织（peripheral tissue）寻找病因，而本次研究首次清晰地表明，肥胖的根源在于大脑。”他解释称：“我们跳出了以往只聚焦神经元的减肥药物研发视角，提出了在无需抑制食欲的情况下治疗肥胖的新治疗靶点。”他补充说：“在本研究中，我们观察到接受高脂饮食的小鼠其下丘脑星形胶质细胞出现肥大，但高脂饮食究竟如何使星形胶质细胞肥大并促使其生成GABA，还需要进一步研究。”

突破既有局限的“游戏规则改变者”

近期海外也出现了效果更强、服用更方便、价格更低廉的减肥药物。今年6月，《Nature》报道了在临床二期中取得成功的减肥药 Orforglipron 和 Retatrutide，正是代表性案例。此前已有 Trizepatide（商品名 Mounjaro）和 Semaglutide（商品名 Wegovy 或 Ozempic）等药物，但它们为注射剂，给药方式不便且价格昂贵，每月费用超过1000美元，且供应不足。即便韩国在今年4月已批准相关药物上市，目前仍未真正销售。在美国，《纽约时报》也于上月24日报道称这类药物“主要在富人区销量很高”，逐渐成为“富人的药”。

必读新闻

吴世勋反超Jeong Wono瞬间“数十亿韩元转眼蒸发”……押注首尔市长选举的外国人“一片哀嚎”

相比之下，Orforglipron 和 Retatrutide 正在打破这些限制。首先，Orforglipron 为口服片剂，原料成本较低，预计价格也更便宜。Retatrutide 则因疗效更强而备受关注。在临床二期中，其最大减重效果达24.2%，远超现有药物（15%～20%）。此外，现有药物中约有10%的患者完全无效，而使用 Retatrutide 时，所有受试者都成功减重。在副作用方面，它也有望更具优势。Wegovy 和 Mounjaro 的部分服用者会出现恶心、呕吐等症状，Orforglipron 和 Retatrutide 在临床二期中也呈现出类似倾向。但研究者坚称，通过临床三期可改进给药方案，将副作用降至最低。

한글 기사 보기

本报道由人工智能(AI)翻译技术生成。