一边大吃一边减肥的方法终于找到了

Published 01 Sep.2023 00:00(KST)

基础科学研究院在《自然·代谢》发表论文
“脑侧视丘下部星形胶质细胞调节脂肪代谢激活”
“Maobi酶是治疗肥胖的有效靶点”
相关抗肥胖新药物质开发动物实验成功

韩国国内研究团队终于找到了“吃个够也能减肥的方法”，为全球约10亿名肥胖患者带来了利好消息。

基础科学研究院（IBS）表示，由 Lee Changjoon 领导的认知与社会性研究团研究团队于1日称，他们在大脑中星形的非神经细胞——“星形胶质细胞”中找到了调节脂肪代谢的原理。研究团队进一步在不给予任何饮食限制的情况下，将其自主开发的新药“KDS2010”投予动物模型实验，成功实现了体重减轻。

空腹感和体内能量平衡由大脑的外侧视前区下丘脑负责。此前虽已知外侧视前区下丘脑的神经细胞与脂肪组织相连，参与脂肪代谢，但其具体的脂肪代谢调控机制尚未被揭示。

研究团队在外侧视前区下丘脑发现了一类神经细胞集群 GABRA5，该集群特异性表达抑制性神经递质“γ-氨基丁酸（GABA）”的受体。随后，他们在肥胖小鼠模型中确认，GABRA5 神经细胞的周期性放电显著下降。采用化学遗传学方法抑制 GABRA5 神经细胞的活性后，脂肪组织的产热（能量消耗）减少，脂肪蓄积，体重随之增加。相反，当外侧视前区下丘脑的 GABRA5 神经细胞被激活时，体重则下降。GABRA5 神经细胞起到了体重调节“开关”的作用。

研究团队还发现，外侧视前区下丘脑中的星形胶质细胞会调节 GABRA5 神经细胞的活性。数量和体积都增加的反应性星形胶质细胞（Reactive Astrocyte）通过表达单胺氧化酶B（MAO-B）这种酶，大量持续性地产生 GABA，从而抑制周围的 GABRA5 神经细胞。当抑制反应性星形胶质细胞中 MAO-B 基因的表达后，GABA 分泌减少，GABRA5 神经细胞被激活，脂肪组织的产热得到促进，在不控制进食量的情况下体重便会下降。实验由此证明，反应性星形胶质细胞中的 MAO-B 酶是肥胖治疗的一个高效靶点。

星形胶质细胞调控脂质代谢示意图 <br>（左）长期摄入高脂饮食的肥胖小鼠大脑侧视丘下部中，反应性星形胶质细胞的单胺氧化酶B（MAO-B）酶表达升高，导致持续性γ-氨基丁酸（GABA）过度生成。GABA降低GABRA5神经元的活性，从而抑制脂质代谢（减少棕色脂肪组织产热、增加白色脂肪堆积），导致体重增加。 <br>（右）抑制星形胶质细胞中的MAO-B或GABRA5基因，或给予MAO-B抑制剂KDS2010，可减少GABA分泌，激活GABRA5神经元，促进脂质代谢（促进棕色脂肪产热、减少白色脂肪堆积），从而降低体重。 <br><br>图源 IBS提供

星形胶质细胞调控脂质代谢示意图
（左）长期摄入高脂饮食的肥胖小鼠大脑侧视丘下部中，反应性星形胶质细胞的单胺氧化酶B（MAO-B）酶表达升高，导致持续性γ-氨基丁酸（GABA）过度生成。GABA降低GABRA5神经元的活性，从而抑制脂质代谢（减少棕色脂肪组织产热、增加白色脂肪堆积），导致体重增加。
（右）抑制星形胶质细胞中的MAO-B或GABRA5基因，或给予MAO-B抑制剂KDS2010，可减少GABA分泌，激活GABRA5神经元，促进脂质代谢（促进棕色脂肪产热、减少白色脂肪堆积），从而降低体重。

图源 IBS提供

研究团队进一步开展了将选择性、可逆性 MAO-B 抑制剂“KDS2010”投予肥胖小鼠模型的实验。该药物已于2019年转让给 Neurobiogen，目前处于临床一期试验阶段，计划于2024年开展临床二期试验。在实验中，该药同样在不影响进食量的前提下，大幅减少了脂肪蓄积和体重。

第一作者、博士后研究员 Samunseon 表示：“以往以下丘脑为靶点的肥胖治疗药物，多数只集中在与食欲调节相关的神经细胞机制上”，并解释称：“为克服这一局限，我们将目光转向非神经细胞——星形胶质细胞，并证明了反应性星形胶质细胞是导致肥胖的原因。”