全面打响“肺癌战争”…Leclaza 猛追 vs Tagrisso 甩开对手

阿斯利康（AZ）与柳韩洋行正围绕表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌治疗药物市场展开正面开发竞争。已率先获批并在使用中的AZ产品“泰瑞沙”（成分名奥希替尼），正被柳韩洋行的“乐伐莎（Lazertinib）”快速追赶，战线也愈发多元。在全球市场上，双方通过疗效更突出的联合用药方案激烈对峙，力图抢占先机；而在韩国国内，则围绕一线单药治疗地位展开白热化竞争。

尤其是，2020年韩国国内新发癌症患者中，肺癌占比达11.7%，诊断比例最高；在肺癌中，非小细胞肺癌占比高达85%。此外，在非小细胞肺癌患者中，由EGFR突变引发的发病比例，亚洲人可高达40%，因此业内评价认为，这两款药物的开发对韩国尤为重要。

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当地时间25日，通过美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年年会摘要，公开了以乐伐莎与杨森（强生子公司）的抗癌双特异性抗体“Rybrevant（Amivantamab）”联合用于EGFR突变阳性患者一线治疗的长期随访结果，以及利用血浆样本进行循环肿瘤核酸（ctDNA）液体活检的研究结果。这项被命名为“CHRYSALIS”的研究将在本次大会上以海报形式发表。

作为衡量抗癌药物疗效的主要指标，无进展生存期中位数（mPFS）、总生存期中位数（mOS）等目前尚未得出结果，研究仍在进行中。不过，治疗时间中位数（median duration of treatment）为33.5个月，临床参与者20人中有10人（50%）在疾病未进展的情况下持续接受治疗。由于样本规模较小且试验仍在进行中，现在谈论成败尚为时过早，但预计将在今年年底公布结果的乐伐莎与Rybrevant一线联合治疗三期临床试验“MARIPOSA”，也因此备受期待。

抗癌药市场并非获得一次批准就结束所有研究与开发（R&D）的市场。如果药物只被批准用于二线或三线治疗，而患者在此前的一线治疗过程中已治愈或死亡，那么该药物可能完全失去使用机会。为争取更多使用机会，各家公司都在谋求进入一线治疗。同时，与其仅使用单一药物，不如与能够产生协同效应的药物或治疗方法联合使用的联合用药方案，已成为主流治疗方式，因此如何寻找合适的联合伙伴、进一步提升药物疗效的研究也必须持续推进。

这也是尽管泰瑞沙在海外已经从二线、三线治疗扩展到一线治疗，仅去年一年就实现54亿美元（约7万亿韩元）销售额、成为重磅“爆款”药物的情况下，仍不断推进相关开发的原因；同样，乐伐莎也在积极布局多种治疗方案。

柳韩洋行于2015年从Oscotec引进乐伐莎的技术，并在2018年向杨森进行技术输出。此后，杨森负责人Joaquin Duato将乐伐莎·Rybrevant联合用药列为有望实现年销售额超过50亿美元（约6.65万亿韩元）的主要管线之一，显示出两家公司对其寄予厚望。MARIPOSA临床试验将“泰瑞沙单药治疗”直接设定为对照组，展开真正意义上的正面对决。最终结果有望在今年内出炉。由于乐伐莎单药治疗中已取得20.6个月的mPFS，据悉本次试验的目标是超越这一mPFS数据。

图片由路透社 联合通讯社提供

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对此，AZ则尝试将一线治疗方案本身从泰瑞沙单药治疗升级为与化学抗癌药联合治疗。如果这一尝试获得成功，即便MARIPOSA临床试验取得阳性结果，AZ也有望通过率先改变一线治疗主流方案，从而延缓乐伐莎·Rybrevant的市场进入，这一举措被解读为其防御性战略。

AZ于当地时间本月17日表示，确认了泰瑞沙与顺铂等铂类化学抗癌药联合用药，相比泰瑞沙单药治疗，可显著改善无进展生存期（PFS）的临床顶线结果。这项临床试验以泰瑞沙注册临床“FLAURA”的后续试验为意义，被命名为“FLAURA2”。此前，FLAURA1的mPFS为18.9个月，而研究者发起的泰瑞沙联合化疗方案“OPAL”试验中，mPFS达到31.0个月，因此外界也期待FLAURA2有望取得与之相近水平的结果。FLAURA2的详细数据预计将在世界肺癌大会（WCLC）或欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等秋季学会上公布。

此外，AZ在本月11日还启动了包括韩国在内的泰瑞沙与Rybrevant一线联合用药的全球二期临床试验等多项应对方案。业内认为，AZ意在提前证明：如果乐伐莎·Rybrevant联合方案成功，那么泰瑞沙·Rybrevant联合方案同样可行，以此参与竞争。

这种你追我赶、相互甩开的竞争格局在韩国国内同样存在。韩国国内围绕一线单药治疗的战略博弈异常激烈。泰瑞沙在今年3月，第五次提交申请后，终于通过了为获得一线治疗健康保险报销认可所必须跨越的第一道关卡——癌症疾病审议委员会。然而，自2018年获得韩国食品药品安全处批准成为一线治疗药物以来，因“缺乏针对亚洲人的疗效分析研究”为由，屡次未能通过癌症疾病审议委员会，直到时隔5年才勉强跨过首道门槛。不过，由于仍需经过药价谈判等程序，预计要到今年下半年，泰瑞沙作为一线治疗药物才有望纳入健康保险报销。如果成功进入一线治疗领域，有观点认为，其去年在韩国境内达1065亿韩元的处方销售额有望增加3至5倍。

柳韩洋行总部大楼全景 柳韩洋行提供

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对此，柳韩洋行也在推进旨在扩大乐伐莎一线单药治疗适应证的“LASER301”临床试验。目前，乐伐莎在韩国尚只被批准用于二线治疗。

根据去年12月公布的LASER301临床结果显示，在主要指标中，mPFS为20.6个月，相较于一直作为一线治疗使用的吉非替尼（对照组）9.7个月的mPFS大幅提升，并确认了统计学显著性。mOS目前因数据成熟度仅为29%，尚无法判断。与测量从用药到患者死亡或疾病进展时间的PFS不同，OS指从用药到患者死亡的时间，因此必须在所有参与患者死亡后，才能完全掌握全部数据。

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不过，在入组后18个月时点，试验组有80%的患者仍然存活，对照组为72%。主导该临床试验的延世癌症医院肺癌中心主任Cho Byoungcheol表示：“虽然目前数据成熟度仍然较低，但可以解读为展示了Lazertinib的潜力。”柳韩洋行以此为基础，已于今年3月向韩国食品药品安全处提交变更许可申请，拟在乐伐莎说明书中新增一线治疗适应证。

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