[读懂科学]发现可预防痴呆的罕见突变

科学家们找到了一条有望让人们更准确掌握阿尔茨海默病型痴呆发病和恶化原因及治疗方法的新线索。在研究了1200名具有家族遗传、早发型患者的病例过程中，他们发现了仅有的1个例外案例，并通过这名患者所携带的罕见基因突变，看到了克服以往痴呆研究局限性的希望。

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哥伦比亚安蒂奥基亚大学研究团队于本月15日在国际学术期刊《自然·医学》（Nature Medicine）上发表了相关研究论文。研究团队分析了约1200名携带“派萨（paisa）变异”、会在45～50岁之间诱发早发性痴呆的哥伦比亚居民的基因和病史。在此过程中，他们惊讶地发现，其中有一人虽然同样携带该基因变异，但直到67岁为止仅表现出轻度认知障碍，总体仍维持在正常状态。对其大脑检查结果显示，作为痴呆致病物质而广为人知的淀粉样蛋白和Tau蛋白的浓度，与其他重度痴呆患者几乎处于同一水平。相反，与记忆和空间搜索能力相关的大脑内嗅皮层部位的Tau蛋白浓度则被证实一直维持在较低水平。

研究团队尤其在对其基因进行分析后发现，在与精神分裂症、自闭症等脑部障碍相关的Reelin蛋白上存在突变。此前几乎没有研究揭示Reelin蛋白在痴呆中究竟发挥何种作用。研究人员于是以小鼠为对象，制造出同样的变异进行实验，结果发现了更加令人惊讶的事实：发生突变的Reelin蛋白会对Tau蛋白进行化学修饰，从而阻止Tau蛋白附着在脑细胞上。

更为细致的观察结果显示，发生突变的Reelin蛋白会与APOE蛋白结合于同一受体，而APOE蛋白在未携带派萨变异的人群中被认为与阿尔茨海默病型痴呆的发生有关。研究团队此前在2019年曾发表研究结果称，在一名比平均发病年龄晚30年才出现痴呆症状的派萨变异携带女性的基因中，发现APOE蛋白存在突变。对这名女性的大脑检查同样证实，其脑细胞中沉积着大量淀粉样蛋白。

上述研究结果正在动摇关于阿尔茨海默病型痴呆病因的既有“通说”。近来，阿尔茨海默病研究者普遍认为，病症主要是由于淀粉样蛋白杀死脑细胞而发生，因此将其作为治疗靶点。然而，即便以淀粉样蛋白为靶点的痴呆治疗药物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，它们在临床上也仅能在一定程度上减缓认知能力下降的速度，疗效十分有限。

位于美国旧金山的格拉德斯通研究所神经科学研究员Yadong Huang表示：“这名患者即便在脑细胞内存在淀粉样蛋白沉积的情况下，仍能在如此长时间内维持精神健康，这一事实表明，阿尔茨海默病的病因实际上可能更加复杂。”他解释称：“阿尔茨海默病型痴呆的成因有多种，淀粉样蛋白只是其中之一。”

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此次研究结果也有望为开发新型痴呆治疗药物提供帮助。综合以往研究来看，如果增强Reelin蛋白或削弱APOE蛋白，便可以提出这样一种假设：大脑能够从痴呆侵袭中得到保护。研究团队表示：“以Reelin或APOE蛋白为靶点的治疗药物，相比于哥伦比亚发现的大规模家族遗传早发病例，更有可能对病程进展较慢、症状较为缓和的散发性阿尔茨海默病患者发挥更好的疗效。”

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