[读懂科学]征服痴呆之路仍有“希望”

Published 10 Apr.2023 08:04(KST)

进入“超高龄化社会”的大韩民国，由于老年人口不断增加，健康和福利面临的最大障碍就是痴呆（阿尔茨海默病）。预计到2040年前后，我国全国用于痴呆管理的年度费用将达到约63.1万亿韩元。全世界也面临同样的问题。人类究竟能否战胜阿尔茨海默病？国际医学界分析认为，随着近期新治疗物质获批等多种研究不断展开并取得进展，人们看到了“希望”。

痴呆。资料图片。

新技术登场

首先，新的治疗药物正在出现。今年1月，美国Biogen与日本Eisai联合开发的药物Lecanemab获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的快速批准，这是一个具有代表性的案例。所谓快速批准，是指即便药物尚未完全开发完成，只要在重症患者中显示出治疗效果，监管机构就会给予有条件许可的制度。该药物在临床试验中取得的结果显示，能够确实减少在脑细胞中沉积、被视为阿尔茨海默病致病原因的淀粉样蛋白β（Amyloid-β，β）蛋白的数量，并将认知能力衰退速度最多延缓25%。对于重症患者而言，这一结果有望为其延长数个月寿命。但该药必须由专业护士通过静脉注射给药，而且出现了脑水肿、出血等不良反应。在此之前的2021年，另一种治疗药物Aducanumab也曾获得FDA批准。围绕其是否真正具有清除淀粉样蛋白β的效果虽存在争议，但无论如何，它的出现确实给痴呆治疗研究人员和患者带来了巨大希望。尤其是就Lecanemab而言，如果能够在早期确诊后充分用药，有望阻止病情恶化，因此被评价为划时代的新药。如今，研究人员还在集中开发以另一种致病物质——“Tau蛋白”为靶点的治疗物质。

复合疗法研究活跃

尤其是最近，针对抗淀粉样蛋白治疗药物与抗Tau治疗药物进行联合应用、考察其效果的研究已正式启动。华盛顿大学神经医学系教授Randall Bateman于本月4日在国际学术期刊《Nature》上表示：“淀粉样蛋白β在某种程度上诱导了致病性Tau蛋白的积聚，使其通过大脑扩散”，“就像在扑灭山火时既要灭火又要同时清除易燃物一样，同时治疗淀粉样蛋白β和Tau蛋白才是正确做法。”实际上，Bateman教授团队自去年起已经启动了一项名为“Tau NexGen”的国际联合临床研究。该研究以168名携带阿尔茨海默病致病基因变异、年龄在30至50岁之间的人群为实验对象。研究团队将他们分为两组：一组为症状尚未出现者，另一组为预计10年内会出现症状者，然后对两组分别给予Lecanemab和抗Tau治疗药物，但调整给药顺序，以此分析差异。对于预计发病者，将首先在1年内给予抗Tau治疗药物E2814，之后再追加注射Lecanemab；相反，对已出现早期症状者，则先在6个月内注射Lecanemab，之后再追加E2814。研究团队计划通过这种试验方式，考察抗淀粉样蛋白和抗Tau治疗药物联合处方的有效程度以及合理的给药方式等。此外，还将除E2814外再投用其他抗Tau治疗药物进行测试。首次临床结果预计在2027年之后公布。

类似研究还有一项。美国国立卫生研究院（NIH）也将在数个月内决定，是否对公共与民间制药企业共同推进的抗淀粉样蛋白—抗Tau治疗药物联合处方效果临床试验（ATP）提供财政支持。不过，这种联合处方方式极其复杂且价格高昂是其一大缺点。据预测，ATP临床试验将耗资数亿美元，而以Lecanemab为例，该药物本身的年处方费用高达2.65万美元。给药方式也很不便，需要每隔数周注射一次，对患者而言负担很大。而且若要预防阿尔茨海默病，理论上需要终身注射。

多样化疗法研究

曾一度研究活跃、后以失败告终的另一种治疗方式——β-分泌酶抑制剂的研究也在被重新审视。β-分泌酶被认为是生成淀粉样蛋白β的致病物质，直到2010年代后期，其抑制剂仍在被积极研究，但在临床试验中惨遭失败，研究被迫中断。美国阿尔茨海默病协会在2021年对这些β-分泌酶抑制剂临床失败的结果进行重新评估后得出结论：这些药物可能是被投用于症状已经过于严重的参与者身上，如果采用更低剂量，原本有望避免不良反应，因此仍然存在希望。换言之，如果在适当时机以适当剂量给药，未必不会见效。另一项失败案例——γ-分泌酶抑制剂的研究，也将在今年内在NIH的资助下，由一家民营制药初创公司重新启动早期临床试验。

此外，德国也在推进通过改善大脑自然免疫防御系统，从早期阶段就消除阿尔茨海默病发生可能性的研究。阿尔茨海默病患者在负责大脑免疫系统“传令”功能的微胶质细胞（microglia）生成相关基因TREM2上发生变异，从而导致淀粉样蛋白β在脑内堆积等问题。德国路德维希—马克西米利安大学研究团队正在尝试，在投用抗淀粉样蛋白治疗药物的同时，寻找让微胶质细胞更有效地清除β淀粉样蛋白残渣或阻止其扩散的方法。路德维希—马克西米利安大学教授Christian Haass表示：“我们正计划开展实验，以确认在小鼠模型中，将能与TREM2基因结合、激活微胶质细胞的抗体与抗淀粉样蛋白治疗药物一同注入时，会产生何种效果。”

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除治疗药物外，利用病毒载体或血清制备的预防性疫苗研究也在进行中。2002年在临床试验中被证实会引发脑部炎症、从而被叫停的一项抗淀粉样蛋白疫苗研究，最近已经重新启动。还有研究人员在尝试进行基因治疗。哈佛医学院教授Reisa Sperling在接受《Nature》采访时表示：“我研究阿尔茨海默病治疗已经超过30年，但一直未能找到治疗方法，这让人十分挫败”，“我相信我们正走在正确的道路上，但目前仍远远不够。”

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本报道由人工智能(AI)翻译技术生成。