“美国 FDA搞错了”……韩国研究团队揭示真相

Published 04 Jan.2023 12:46(KST)

Updated 04 Jan.2023 13:35(KST)

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国内数学与药学联合研究结果
确认用于药物相互作用检测的既有公式存在错误
并提出精度提升一倍的新公式

插图由IBS提供

[亚洲经济记者 Kim Bongsu] 韩国本土研究团队证实，美国食品药品监督管理局（FDA）用于预测药物相互作用的计算公式存在错误。

基础科学研究院（IBS）4日表示，IBS 数理与计算科学研究团医生命数学小组 CI 研究团队与 Chungnam National University 药学院 Chae Jeongwoo、Kim Sangkyum 教授团队共同查明了 FDA 使用的药物相互作用预测公式不准确的原因，并提出了将准确度提高一倍以上的新公式。

被人体吸收的药物会在肝脏等多种器官中的酶作用下代谢并从体内消失。当两种以上药物同时服用时，其中一种药物会改变另一种药物的代谢，从而促进或抑制其排出体外，可能导致无法达到预期治疗效果，或产生不良反应。这被称为“药物相互作用（DDI）”。

根据药物相互作用准确预测药物的清除速度，对药品处方和新药开发都极为重要。医务人员在进行联合用药处方时，会依据药品说明书中列明的药物相互作用信息进行处方。在新药开发过程中，也被要求必须研究药物相互作用并加以标示。

FDA 为评估药物相互作用、将多药联用过程中的不良反应降至最低，于1997年首次发布了相关指南（Guidance·指导文件，2020年1月修订）。鉴于在新药开发过程中，实际上不可能评估新药候选物与所有已上市药物之间的全部相互作用，FDA 建议利用指南中给出的公式对药物相互作用进行间接评估。

问题在于，这一公式的准确度偏低。FDA 提出的公式以解释酶反应速度的“米氏-曼腾方程”为基础，该公式以体内参与药物代谢的酶浓度较低为前提。研究团队通过确认肝脏中参与药物代谢的酶浓度比一直用于预测的数值高出1000倍以上，从而找出了现行 FDA 公式不准确的原因。

Chae Jeongwoo 教授表示：“研究者一直通过乘以缺乏科学依据的人为系数来修正并沿用 FDA 的公式，这与过去科学家为了在当时被视为定论的地心说框架下解释行星运动，不得不引入复杂轨道的情况类似。”

为预测药物相互作用，图中展示了 FDA 指南提出的公式（上）和研究团队新推导的公式（下）。AUCR（药物浓度-时间曲线下面积比值）表示因药物相互作用导致的药物浓度变化比例。研究团队将药物相互作用的预测准确度在原有公式基础上提高了两倍以上。图 = IBS 提供

研究团队通过数学与药学的合作研究，开发出了能够解释药物相互作用的新公式。研究人员抛弃了以往未经质疑而被广泛采用的旧公式，推导出一套在不受酶浓度影响的前提下，仍能准确预测药物代谢速度的新公式。随后，他们利用这一新公式预测药物相互作用，并与实际实验测得的数值进行比较。结果显示，即便不进行任何人为修正，预测准确度也提高了两倍以上。旧有 FDA 公式在两倍误差范围内正确预测药物相互作用的比例为38%，而修正后的公式则达到80%。

除生物制剂外，大部分药品均依照 FDA 指南评估药物相互作用，其结果与药效和不良反应直接相关。这也是必须利用准确公式开展药物相互作用研究和药物处方的原因。

Kim Sangkyum 教授表示：“提升药物相互作用预测的准确度，将有助于提高新药开发的成功率和临床用药效率。我们已在临床药理学领域顶级期刊发表论文，期待 FDA 指南能据此作出修订。”

IBS CI Kim Jaekyung 表示：“得益于数学与药学的合作研究，我们得以修正曾被视为理所当然正确的公式，并为人类健康生活找到新的线索。也希望有一天，美国 FDA 指南中能收录这条‘K-公式’。”