암세포·면역세포 함께 키웠더니…항암제 효과 갈리는 이유 찾았다[과학을읽다]

서울대 연구팀, 환자 맞춤형 3차원 신장암 모델 개발
실제 환자별 면역항암제 반응 재현…네이처 게재

같은 종류의 암에 걸려 같은 면역항암제를 투여받더라도 치료 효과는 환자마다 다르게 나타난다. 암세포의 유전적 특성뿐 아니라 주변 세포들과의 상호작용이 치료 결과를 좌우하기 때문이다. 국내 연구진이 실제 암 환자의 종양을 실험실에서 재현해 이러한 차이가 발생하는 원인을 분석할 수 있는 기술을 개발했다.

서울대학교는 신근유 생명과학부 교수 연구팀이 신장암 환자의 암세포와 주변 조직세포, 면역세포를 하나로 결합한 3차원 암 모델인 '암 어셈블로이드(assembloid)'를 개발했다고 28일 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지 '네이처(Nature)' 이날 발표됐다.

암 어셈블로이드의 환자별 면역항암제 치료 반응 재현. 연구팀 제공

이번 연구의 핵심은 암세포만 배양하는 기존 방식에서 벗어나 실제 환자의 종양을 구성하는 여러 세포를 함께 재현했다는 점이다. 연구팀은 이를 통해 환자마다 다르게 나타나는 면역항암제 반응을 모사하고, 치료 효과에 영향을 미치는 세포 간 상호작용을 확인했다.

암세포만으로는 부족…종양 주변 환경까지 재현

기존에도 암세포를 3차원으로 배양한 '암 오가노이드'가 신약 개발과 항암제 반응 연구에 활용돼 왔다. 오가노이드는 실제 장기나 조직의 구조와 기능을 일부 재현한 실험 모델로, 흔히 '미니 장기'라고 불린다. 하지만 암세포를 둘러싼 면역세포와 기질세포까지 충분히 구현하기는 어려웠다.

실제 종양에서는 암세포가 홀로 존재하지 않는다. 주변의 섬유아세포와 면역세포 등이 끊임없이 신호를 주고받으며 암의 성장과 치료 반응에 영향을 미친다. 암세포 자체만 관찰해서는 같은 항암제에 대한 환자별 반응 차이를 충분히 설명하기 어려운 이유다.

연구팀은 신장암 환자에게서 얻은 암세포와 암연관섬유아세포(CAF), 종양에 침투한 면역세포를 선택적으로 조합해 암 어셈블로이드를 만들었다. 암연관섬유아세포는 암세포 주변에서 종양의 성장과 면역 반응에 영향을 미치는 세포다.

이렇게 제작한 암 어셈블로이드는 실제 환자 종양의 주요 조직학적 특징을 재현했다. 특히 면역세포가 암세포를 공격하도록 돕는 면역관문억제제인 항PD-1 치료에 대해 환자마다 다르게 나타나는 반응도 모사했다.

시간에 따른 암 어셈블로이드의 형성 과정. 연구팀 제공

면역항암제 효과, 암세포와 주변 세포의 '소통'이 좌우

연구팀은 각 세포의 유전자를 선택적으로 조절할 수 있는 기술도 개발했다. 암세포나 주변 세포의 특정 기능을 바꾸면서 면역항암제의 효과가 어떻게 달라지는지 분석할 수 있도록 한 것이다.

실험 결과, 면역항암제에 잘 반응하는 환자에게서는 암세포와 주변 암연관섬유아세포 사이의 신호 교환이 면역세포의 항암 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 반면 치료 효과가 낮은 환자에게서는 이러한 상호작용이 제대로 작동하지 않았다.

이는 면역항암제의 효과가 암세포나 면역세포 한 종류의 특성만으로 결정되는 것이 아니라, 종양을 구성하는 여러 세포 사이의 복합적인 관계에 따라 달라질 수 있음을 보여준다.

연구팀은 암 어셈블로이드를 활용하면 향후 환자별 면역항암제 반응을 예측하거나 기존 치료제의 효과를 높일 새로운 병용치료 전략을 찾는 데 도움이 될 것으로 기대하고 있다.

연구팀 사진 (좌측부터 이주희 연구원, 신근유 교수, 김은지 박사, 김윤희 대학원생). 서울대 제공

다만 이번 연구는 환자 유래 세포로 만든 실험 모델에서 치료 반응과 그 원인을 분석한 성과다. 실제 의료 현장에서 환자에게 가장 적합한 항암제를 선택하는 검사법으로 활용하려면 예측 정확도와 재현성 등에 대한 추가 검증이 필요하다.

신 교수는 "기존에는 면역세포를 포함해 실제 종양 조직의 복잡한 구성과 병리·생리학적 특성을 3차원으로 충실히 재현할 수 있는 인체 종양 모델이 부족했다"며 "이번에 구축한 암 어셈블로이드는 환자 맞춤형 치료 연구와 신약 개발을 위한 새로운 플랫폼으로 활용될 것으로 기대한다"고 말했다.

제1저자인 김은지 서울대 유전공학연구소 연구교수는 "면역항암제의 치료 반응이 암세포나 면역세포 한 종류의 특성만으로 결정되는 것이 아니라, 종양세포와 기질세포, 면역세포 사이의 상호작용에 의해 달라질 수 있음을 확인했다"고 설명했다.

이번 연구에는 삼성서울병원과 서울대병원 연구진 등이 공동 참여했다.

김종화 기자 justin@asiae.co.kr