담도암 발생부터 재발·전이까지 '암 진화 경로' 규명

전암성 병변서 핵심 유전자 변이 확인
원발암의 여러 세포 무리가 재발암에서도 유지
재발 과정서 '다클론성' 확인

담도암은 암이 되기 전부터 유전자 변화가 시작되고, 수술 후 재발할 때는 암세포 한 개가 아니라 여러 암세포 무리가 함께 다시 자라난다는 연구 결과가 나왔다.

분당서울대병원은 혈액종양내과 김지원 교수와 병리과 나희영 교수 연구팀이 담도암이 암이 되기 전 단계부터 재발·전이에 이르기까지 거치는 '진화 경로'를 규명한 연구 결과를 국제학술지 'npj 정밀종양학'에 발표했다고 29일 밝혔다.

담도암 진화 경로를 나타낸 그래픽. 분당서울대병원

담도암은 담관·담낭·바터팽대부 등 담즙이 지나는 길에 발생하는 암이다. 한국을 비롯한 일부 국가에서 발병률이 높으며 절반 이상의 환자가 수술이 불가능한 진행 단계에서 발견된다. 진행성 담도암의 생존 기간은 11~15개월에 불과하고 완치를 목표로 수술을 받아도 약 절반에서 재발하는 난치암이다. 담도암이 어떻게 발생하고 재발·전이되는지를 유전체 수준에서 전 과정에 걸쳐 추적한 연구는 지금까지 매우 부족했다.

연구팀은 담도암 환자 17명에게서 얻은 정상 조직, 전암성 병변, 원발암, 전이·재발암 등 72개 검체를 전장엑솜시퀀싱(WES)으로 분석했다. 전장엑솜시퀀싱은 유전체 가운데 단백질을 만드는 정보를 담은 엑솜 영역을 분석해 돌연변이를 확인하는 방법이다. 연구팀은 이를 바탕으로 암세포 무리(클론)가 어떤 순서로 생겨나고 갈라졌는지를 보여주는 가계도를 환자별로 그려 암의 진화 경로를 추적했다.

분석 결과 전암성 병변에서 이미 TP53, KRAS, SMAD4 등 담도암의 핵심 유전자 변이가 발견됐다. 겉으로는 아직 암이 아니더라도 유전자 수준에서는 암으로 이어지는 변화가 이미 진행되고 있다는 의미다.

전암성 병변 안에서도 일부 세포 무리가 선택적으로 살아남아 원발암으로 발전하는 과정이 관찰됐다. 서로 다른 세포 무리 가운데 생존과 증식에 유리한 무리가 선택돼 병변을 장악하는 '선택적 싹쓸이' 현상이 나타났다는 설명이다.

이 같은 선택적 확장은 전이 과정에서도 이어졌다. 원발암의 세포들이 고르게 퍼지는 것이 아니라, 원발암에서는 소수였던 특정 세포 무리가 전이된 장기에서는 주된 세포 무리로 자리 잡았다. 장기마다 세포가 처한 환경이 다른 만큼 해당 환경에서 살아남기에 유리한 세포 무리가 선택된 것으로 연구팀은 분석했다.

수술 후 재발암에서도 원발암을 구성하던 여러 세포 무리가 그대로 유지된다는 점도 확인됐다. 일반적으로 암 재발은 몸 어딘가에 남아 있던 암세포가 다시 증식하면서 발생하는 것으로 설명되지만, 이번 연구에서는 원발암을 구성했던 여러 세포 무리가 함께 남아 재발하는 양상이 관찰됐다.

이는 암 재발이 단일 암세포에서 비롯되는 것이 아니라 여러 세포 무리가 함께 이동하고 자리 잡는 '다클론성' 방식으로 발생할 수 있음을 보여준다. 또 진단 당시 확인된 표적치료 대상 유전자 변이가 재발·전이 후에도 유지되는 것으로 나타났다. 연구팀은 "담도암 환자의 치료 전략을 세울 때 진단 단계부터 정밀 유전체 분석을 통해 주요 유전자 변이를 확인하는 것이 중요하다"고 설명했다.

박정연 기자 jy@asiae.co.kr