자폐 유전자 1200개 넘어도…뇌 속 변화는 두 갈래로 모였다[과학을읽다]

IBS·KISTI, 생쥐 17종·뇌 데이터 1008개 분석…약물 반응 차이도 확인

자폐 스펙트럼 장애와 관련된 유전자는 1200개가 넘는 것으로 알려져 있다. 유전적 원인이 워낙 다양해 공통된 발병 원리를 찾기 어려웠다. 국내 연구진이 서로 다른 자폐 위험 유전자 변이가 뇌에서 두 가지 상반된 분자 패턴으로 나타난다는 사실을 밝혀냈다. 개별 유전자 중심의 연구에서 벗어나 공통된 분자적 특징을 바탕으로 자폐를 이해할 수 있는 길이 열린 것이다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단과 한국과학기술정보연구원(KISTI) 디지털바이오컴퓨팅연구단 공동 연구팀이 자폐 위험 유전자 변이를 가진 생쥐 모델을 대규모로 분석해 두 가지 공통된 분자 패턴을 규명했다고 18일 밝혔다. 연구 결과는 국제학술지 '사이언스(Science)'에 게재됐다.

자폐 위험 유전자 생쥐 모델에서 나타난 두 가지 분자적 뇌 상태. 서로 다른 자폐 위험 유전자 변이를 가진 생쥐를 분석한 결과, 신경세포 간 신호 전달에 관여하는 유전자와 유전자 조절 관련 유전자가 서로 반대 방향으로 변화하는 두 그룹이 확인됐다. 두 그룹은 약물 반응에서도 차이를 보였으며, 인간 자폐 환자의 뇌에서도 유사한 분자 패턴이 관찰됐다. 연구진 제공

서로 다른 유전자 변이, 두 가지 분자 패턴으로 수렴

연구팀은 자폐 위험 유전자 17종에 각각 돌연변이가 있는 생쥐 모델을 구축하고, 뇌 전전두엽에서 확보한 1008개의 RNA 시퀀싱 데이터를 분석했다. RNA 시퀀싱은 어떤 유전자가 얼마나 활발하게 작동하는지 파악하는 기술이다.

분석 결과, 서로 다른 유전자 변이를 가진 생쥐들의 유전자 활성 상태는 두 가지 상반된 패턴으로 나뉘었다. 첫 번째 그룹에서는 신경세포 사이의 신호 전달을 담당하는 시냅스 관련 유전자 발현이 감소했지만, 유전자 발현 조절과 RNA 가공 관련 유전자 발현은 증가했다. 두 번째 그룹에서는 정반대의 현상이 나타났다.

다만 두 그룹은 유전자 종류에 따라 고정적으로 결정되는 것은 아니었다. 같은 유전자 변이라도 성별이나 발달 시기에 따라 다른 그룹에 속하는 경우가 있었다. 연구팀은 이를 자폐를 두 가지 유형으로 나누는 고정된 분류가 아니라 조건에 따라 달라질 수 있는 '동적인 분자 상태'로 해석했다.

약 100만개 세포핵을 개별적으로 분석한 결과에서도 두 그룹의 차이가 확인됐다. 실제 자폐 환자의 뇌 데이터에서도 유사한 분자 패턴이 관찰됐으며, 생쥐와 사람에서 같은 방향으로 변화하는 핵심 시냅스 유전자 14개도 확인했다.

같은 약물에도 다른 반응…맞춤형 치료 연구 가능성

두 그룹은 약물 반응에서도 차이를 보였다. 항우울제 플루옥세틴과 기분안정제 리튬을 각각 투여한 결과, 첫 번째 그룹에서는 여러 유전자 발현 양상이 정상 대조군에 가까워지는 경향을 보였다. 반면 두 번째 그룹에서는 생쥐 모델과 유전자에 따라 반응이 달랐다.

이는 분자적 상태에 따라 같은 약물에도 반응이 달라질 수 있음을 보여준다. 다만 이번 연구에서 확인한 것은 생쥐 모델의 유전자 발현 변화로, 실제 행동 개선이나 임상적 치료 효과가 입증된 것은 아니다.

연구진 사진. (왼쪽부터) 김은준 IBS 시냅스 뇌질환 연구단장(공동 교신저자), 배미현 IBS 시냅스 뇌질환 연구단 연구위원(공동 교신저자), 강효진 KISTI 디지털바이오컴퓨팅연구단 책임연구원(공동 교신저자), 노준엽 IBS 시냅스 뇌질환 연구단 선임연구원(공동 제1저자), 전유경 KISTI 디지털바이오컴퓨팅연구단 책임연구원(공동 제1저자). 과기정통부 제공

김은준 IBS 시냅스 뇌질환 연구단장(KAIST 생명과학과 석좌교수)은 "자폐는 원인 유전자가 매우 다양해 개별 유전자 연구만으로는 공통의 발병 원리를 이해하는 데 한계가 있었다"며 "다양한 유전적 원인을 공통된 분자적 특징으로 해석하는 새로운 연구 틀이 제시된 만큼 자폐 연구의 지평을 넓히는 계기가 될 것"이라고 말했다.

연구팀은 앞으로 인간 유래 세포 등을 활용해 분자적 변화와 실제 행동·신경회로 기능의 관계를 검증하고, 맞춤형 치료 전략을 탐색할 계획이다.

이번 연구에는 김은준 IBS 연구단장과 배미현 IBS 연구위원, 강효진 KISTI 책임연구원이 공동 교신저자로, 노준엽 IBS 선임연구원과 전유경 KISTI 책임연구원이 공동 제1저자로 참여했다.

김종화 기자 justin@asiae.co.kr