건국대병원 공동연구진, 당뇨병 위험 높이는 유전변이 기전 규명

한국인 4242명 14년 추적

한국인을 포함한 동아시아인에서 비교적 흔하게 발견되면서 제2형 당뇨병 위험을 크게 높이는 유전변이의 작용 기전을 국내 연구진이 규명했다.

건국대병원·KAIST·서울대·서울대병원 공동연구진은 PAX4 R192H 변이가 췌장 베타세포의 정체성과 대사 스트레스에 대한 보상 능력을 떨어뜨려 제2형 당뇨병 위험을 높인다는 사실을 확인했다고 24일 밝혔다. PAX4 R192H는 현재까지 동아시아계 인구에서만 확인된 변이로 한국인을 포함한 동아시아인에서 보유 빈도가 10%대에 이르는 것으로 알려졌다.

박경수 건국대병원 내분비대사내과 교수. 건국대병원

PAX4는 췌장 베타세포의 발생과 기능 유지에 관여하는 전사인자다. 연구진은 PAX4 단백질의 192번째 아미노산이 아르기닌에서 히스티딘으로 바뀌는 R192H 변이를 가진 유전자 조작 생쥐를 제작하고 대사기능과 유전자 발현을 분석했다.

변이 생쥐는 정상적인 췌장 내분비세포 발달을 보였지만 고지방 식이로 대사 스트레스가 가해지자 포도당 처리 능력과 인슐린 분비 기능이 저하됐다. 소포체 스트레스가 증가하고 성숙한 베타세포의 특성을 유지하는 유전자 발현은 감소한 반면, 베타세포 탈분화 및 알파세포 관련 유전자 발현은 증가했다. R192H 변이가 대사 부담이 커지는 상황에서 베타세포의 적응과 보상 능력을 떨어뜨린다는 의미다.

한국인 장기 추적 자료에서도 같은 경향이 확인됐다. 연구진은 안성·안산 코호트에서 정상 내당능을 보인 4242명을 14년간 추적한 자료를 분석했다. 그 결과 PAX4 R192H 변이 보유자는 비보유자보다 베타세포 기능을 나타내는 지수가 약 1.4배 빠르게 감소했다. 특히 체질량지수가 높아질수록 변이 보유자의 제2형 당뇨병 위험이 더욱 커졌다.

연구진은 이번 결과가 PAX4 R192H 변이가 단순히 당뇨병과 통계적으로 연관된 것을 넘어 비만과 대사 스트레스 상황에서 베타세포의 정체성과 보상 능력을 손상시키는 구체적인 생물학적 기전을 제시한 것이라고 설명했다.

박경수 건국대병원 내분비대사내과 교수는 "PAX4 R192H 변이 보유자는 체중 증가와 대사 스트레스에 특히 취약할 가능성이 있다"며 "향후 유전적 위험도에 따른 조기 선별과 체중 관리, 생활습관 중재 및 맞춤형 당뇨병 예방 전략 개발에 활용될 수 있을 것"이라고 말했다. 연구 결과는 국제학술지 '지놈 메디신'?에 최근 게재됐다.

박정연 기자 jy@asiae.co.kr