암세포 돌연변이 역이용해 암만 죽인다…'4세대 항암제' 도전[과학을읽다]

명경재 IBS 연구단 '신델라' 개발…10종 이상 암종서 효과 확인

암세포에 생긴 돌연변이를 오히려 암세포를 죽이는 '표적'으로 이용하는 새로운 항암치료 기술이 개발되고 있다. 환자의 암 유전체를 분석해 암세포에만 존재하는 유전자 서열을 찾아낸 뒤 유전자 가위로 공격하는 방식이다. 연구진은 궁극적으로 환자마다 암의 돌연변이에 맞춰 치료제를 설계하는 '1인 1항암제' 형태의 개인맞춤형 치료로 발전시킨다는 구상이다.

명경재 IBS 유전체 항상성 연구단장이 '신델라(CINDELA·Cancer-specific InDel Attacker)' 기술에 대해 설명하고 있다. 김종화 기자

10일 기초과학연구원(IBS)에 따르면 명경재 유전체 항상성 연구단장 연구팀은 암세포의 특이적인 유전체 변이를 공격해 암세포를 선택적으로 제거하는 '신델라(CINDELA·Cancer-specific InDel Attacker)' 기술을 개발하고 후속 연구를 진행하고 있다. 연구팀은 신델라를 기존 항암치료와 차별화한 '4세대 항암제' 후보 기술로 제시했다. 신델라는 암세포가 돌연변이를 통해 새롭게 만든 유전자 서열을 크리스퍼-캐스9(CRISPR-Cas9)으로 인식·절단해 암세포를 죽이는 방식이다.

신델라의 핵심은 암세포가 만들어낸 돌연변이를 역이용하는 것이다. 암은 DNA 염기서열에 변이가 축적되면서 발생하며 암세포의 DNA에는 정상세포와 다른 수많은 변이가 존재한다. 연구팀은 이 가운데 정상세포에는 없고 암세포에만 존재하는 삽입·결실(InDel) 변이를 찾아 유전자 가위가 인식하도록 설계했다.

유전자 가위가 해당 서열을 인식하면 암세포의 DNA를 절단한다. 정상세포에는 표적이 되는 돌연변이 서열이 없기 때문에 암세포만 골라 공격할 수 있다는 게 연구팀의 설명이다. 실제 연구에서는 암세포 특이적 삽입·결실 변이를 표적으로 삼았을 때 암세포가 선택적으로 사멸하는 현상이 확인됐다.

기존 방사선치료나 항암화학요법은 빠르게 분열하는 암세포를 죽이는 과정에서 정상세포에도 영향을 줄 수 있다는 한계가 있다. 이 때문에 탈모와 설사, 면역기능 저하 등의 부작용이 발생할 수 있다. 신델라는 정상세포와 암세포의 유전체 차이 자체를 표적으로 삼아 이런 한계를 극복하는 것을 목표로 한다.

암 종류 아닌 '환자 돌연변이' 보고 치료제 설계

신델라의 또 다른 특징은 특정 암종이나 하나의 유전자만을 겨냥하는 기존 표적치료와 달리 암세포에 새롭게 생겨난 유전체 서열을 공격 대상으로 삼는다는 점이다. 연구팀은 백혈병과 대장암, 간암, 유방암, 난소암, 자궁경부암 등에서 유래한 암세포를 대상으로 신델라의 암세포 선택적 사멸 효과를 확인했다. 현재까지 효과가 확인된 암종은 10종 이상이다.

명경재 IBS 유전체 항상성 연구단장 연구팀은 암세포의 특이적인 유전체 변이를 공격해 암세포를 선택적으로 제거하는 '신델라(CINDELA·Cancer-specific InDel Attacker)' 기술을 개발하고 후속 연구를 진행하고 있다. 명경재 단장 제공

동물실험에서도 가능성을 확인했다. 연구팀은 암 마우스 모델에서 신델라의 효과를 검증했으며 관련 연구 결과는 지난해 국제학술지 '캔서 리서치(Cancer Research)'에 발표됐다. 연구팀은 간에 이식한 간암이 신델라 투여 후 감소하는 결과도 확보했다고 발표자료에서 제시했다. 다만 이 결과는 아직 논문으로 발표되지 않은 데이터다.

기존 항암제와 함께 사용하는 병용치료 가능성도 연구하고 있다. DNA 단일가닥을 절단하도록 설계한 신델라와 올라파립(Olaparib) 등 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 억제제를 함께 사용할 경우 시너지 효과가 나타나는 결과를 확인했다. 이를 통해 암세포를 죽이는 데 필요한 유전자 절단 표적 수를 줄일 수 있을지도 후속 연구하고 있다.

연구팀이 궁극적으로 그리고 있는 것은 환자별 맞춤형 항암치료 플랫폼이다. 환자의 전장유전체서열(WGS)을 분석해 정상세포에는 없는 삽입·결실 변이를 찾아내고, 이를 공격하는 크리스퍼-캐스9을 설계한다. 이후 바이러스나 나노입자 등의 전달체를 제작해 세포 수준에서 효과를 확인한 뒤 환자 치료로 연결하는 방식이다. 발표자료에도 '전장유전체 분석 및 크리스퍼 설계→크리스퍼-캐스9 제작→바이러스·나노입자 전달체→세포 검증→환자 치료'로 이어지는 플랫폼 구상이 제시됐다.

맞춤 항암제 한 달 내 설계 목표…관건은 암세포까지 '배송'

명 단장은 이날 기자들과 만나 이 과정이 자동화될 경우 환자의 유전체 정보를 확보한 뒤 맞춤형 치료 후보물질을 만드는 데 약 한 달 정도가 걸릴 것으로 전망했다. 유전체 분석에 약 1주일, 표적 선정과 치료에 필요한 RNA 설계·제작 등에 추가 시간이 필요하다는 설명이다.

그러나 실제 환자에게 투여하는 치료제가 되기까지는 넘어야 할 산이 적지 않다. 가장 큰 과제 가운데 하나는 신델라를 암세포까지 효율적으로 전달하는 기술이다. 연구팀은 현재 여러 기업이 개발한 지질나노입자(LNP) 등을 이용해 전달 효율을 비교하고 있다. 암 조직을 선택적으로 찾아가는 전달체 기술과 결합할 경우 치료 효과를 더욱 높일 수 있을 것으로 기대하고 있다.

명경재 IBS 유전체 항상성 연구단장이 '신델라(CINDELA·Cancer-specific InDel Attacker)' 기술에 대해 설명하고 있다. IBS 제공

개인별 치료제를 매번 새로 설계할 경우 안전성을 어떻게 검증할지도 과제다. 기본적인 크리스퍼-캐스9 단백질은 같더라도 환자의 돌연변이에 따라 표적을 안내하는 RNA 서열은 달라지기 때문이다. 명 단장은 환자마다 달라지는 RNA에 대해 매번 별도의 안전성 평가가 필요한지 등에 대한 제도적 기준이 향후 맞춤형 유전자 치료제 개발의 중요한 문제가 될 것으로 내다봤다.

연구팀은 이를 해결하기 위한 방법 가운데 하나로 여러 암 환자에게 공통적으로 나타나는 돌연변이를 찾는 연구도 진행하고 있다. 공통 돌연변이를 표적으로 하는 신델라를 미리 개발해 안전성을 검증해 놓으면 환자마다 치료제를 처음부터 새로 만드는 부담을 줄일 수 있다는 구상이다.

아직 신델라는 사람에게 투여하는 임상시험 단계에는 진입하지 않았다. 현재까지 세포와 동물실험 등을 통해 가능성을 확인한 후보 기술이다. 연구팀이 개발한 기술은 기업에 이전돼 후속 개발이 진행되고 있으며 전임상 연구 등을 거쳐 실제 치료제로 이어지는 과정이 남아 있다.

명 단장은 "환자의 암세포마다 존재하는 돌연변이를 이용할 수 있다면 환자에게 맞는 표적을 골라 치료제를 설계할 수 있다"며 "궁극적으로는 환자 한 사람의 암 유전체에 맞춘 치료제를 빠르게 만들어 투여할 수 있는 플랫폼으로 발전시키는 것이 목표"라고 말했다.

김종화 기자 justin@asiae.co.kr