"림프절 B세포·항체, 뇌종양 면역치료 '열쇠' 역할 규명"

종양 밖 림프절에서 시작되는 항암 면역반응을 국내 연구진이 세계 최초로 규명했다. 연구진은 종양과 연결된 림프절 B세포와 항체의 암 공격 역할을 확인한 동시에 뇌종양 면역치료의 새로운 전략을 함께 제시했다.

(왼쪽부터) 박원형 박사과정, 김채원 박사, 강인 박사, 강병훈 박사, 김유민 박사, 박상희 박사과정, 임서현 석박통합과정, 이흥규 교수. KAIST

KAIST는 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 '항-CTLA-4(Anti-CTLA-4)'가 종양 배수 림프절(Tumor-draining lymph node·암세포에서 나온 항원이 가장 먼저 모여 면역반응이 시작되는 림프절)의 B 세포(B cell)를 활성화해 뇌종양을 공격하는 새로운 면역 원리를 규명했다고 19일 밝혔다.

항-CTLA-4는 면역관문억제제의 일종이다. B세포는 항체를 만들어 면역반응을 돕는 면역세포로 작용한다.

그간에는 T세포(T cell·암세포를 직접 공격하는 면역세포)가 면역관문억제제의 핵심 표적으로 여겨져 왔다. B세포는 백신을 접종했을 때 항체를 생성하는 세포로만 알려졌을 뿐, 뇌종양 면역치료에서의 역할은 밝혀지지 않았다.

이와 달리 연구팀은 항-CTLA-4가 T세포는 물론 B세포에도 영향을 줄 가능성에 주목했다. 이를 토대로 실험한 결과 기존 통념은 뒤집혔다.

마우스 교모세포종(Glioblastoma) 모델에 항-CTLA-4를 투여했을 때 종양 크기는 줄고, 생존율은 높아졌다. 다만 이 같은 치료는 B세포를 가진 마우스에서만 유효한 결과를 보였다. 반대로 B세포가 없는 마우스에선 같은 치료를 해도 효과가 미미했다. B세포가 면역관문억제제의 치료 효과에 필수적인 역할을 한다고 볼 수 있는 근거다.

교모세포종은 수술, 방사선 치료를 받아도 재발이 잦은데다 예후까지 좋지 않은 악성 뇌종양이다. 면역관문억제제는 면역세포의 기능을 회복해 암을 공격하도록 한다. 까닭에 다양한 암에서 뛰어난 치료 성과를 보여왔다. 하지만 교모세포종에선 암 주변의 강한 면역억제 환경 때문에 치료 효과가 제한적인 한계를 보였다.

마우스 교모세포종 모델에서 B세포가 면역관문억제제를 도와 치료 효과를 높일 수 있다는 실험 결과에 의미를 부여할 수 있는 대목이다.

연구팀은 B세포가 활동하는 장소도 밝혀냈다. B세포 반응은 암세포가 있는 뇌가 아니라, 뇌와 연결된 목 깊은 위치의 '깊은 경부 림프절(Deep Cervical Lymph Node)'에서 활발하게 증가했다.

특히 이 림프절에서는 항체 반응 형성에 중요한 배 중심의 B세포와 여포 보조 T세포 반응이 동시에 증가했고, 이후에는 면역글로불린 G(Immunoglobulin G·IgG, 암세포를 표적으로 인식해 제거를 돕는 대표적인 항체) 반응 증가에도 영향을 주는 것으로 확인됐다.

생성된 IgG 항체는 뇌종양 세포 표면에 결합해 대식세포(Macrophage, 우리 몸에서 이물질과 암세포를 잡아먹는 면역세포)가 암세포를 효과적으로 제거하도록 돕는 역할을 했다.

연구팀은 이러한 과정을 생체 내에서 직접 확인했다. 붉은색 형광 단백질(mCherry)과 녹색 형광 단백질(EGFP)을 이용한 특수 뇌종양 모델로 면역관문억제제 치료를 진행한 후 대식세포가 뇌종양 세포를 활발하게 제거하는 과정을 생체 내에서 관찰한 것이다.

연구는 B세포 면역반응이 난치성 뇌종양 면역치료의 효과를 좌우할 기능적 핵심 요소가 될 가능성을 세계 최초로 입증했다는 점에서 의미를 갖는다.

무엇보다 면역치료가 종양 내부는 물론 종양 배수 림프절에서 시작되는 면역반응에 영향을 받을 수 있다는 사실을 제시, 기존 T세포 중심의 면역치료 개념을 B세포와 항체 면역까지 확장했다.

이 교수는 "항-CTLA-4 면역관문억제제가 뇌종양을 억제하는 과정에서 B세포와 항체 반응이 중요한 역할을 하는 것을 실험적으로 규명한 것이 이번 연구의 핵심 성과"라며 "이를 토대로 뇌종양을 인식하는 항체의 표적을 발굴, 림프절 기반의 B세포 면역반응을 강화한다면 난치성 교모세포종을 포함해 다양한 암의 면역치료 전략을 수립하는 게 용이해 질 것"이라고 말했다.

한편 이번 연구에는 KAIST 생명과학과 김유민 박사 후 연구원이 제1 저자로 참여했다. 연구 결과는 지난 10일 국제학술지 '사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology)'에 게재됐다.

대전=정일웅 기자 jiw3061@asiae.co.kr