콜린알포 임상재평가 첫 결과…유효성 평가 논쟁 번지나

1차 지표선 통계 유의성 미달
복약 준수군 등 일부 분석에선 개선 확인

뇌기능개선제 성분 콜린알포세레이트(이하 콜린제제)의 임상재평가 결과가 일부 공개되면서 수천억원 규모의 시장 향방에 관심이 쏠리고 있다. 전체 환자를 대상으로 한 1차 평가변수에서는 통계적 유의성을 확보하지 못했지만 일부 분석에서 개선 신호가 확인되며 유효성 판단을 둘러싼 해석이 엇갈릴 가능성이 생겨서다.

콜린제제는 지난해에만 5456억원 규모가 처방된 대형 품목이다. 임상재평가가 최종 실패해 관련 적응증이 삭제될 경우 제약사들은 그동안 발생한 처방액 일부를 정부에 반환해야 한다. 2020년 보건복지부가 콜린제제 보유 업체들과 체결한 요양급여 협상 조건에 따라 임상 승인일부터 적응증 삭제일까지 발생한 급여 처방액의 20%가 환수 대상이 되기 때문이다. 수년간 쌓인 매출의 약 20%가 한꺼번에 비용으로 전환될 수 있는 상황이다.

2일 업계에 따르면 종근당 은 최근 콜린제제의 혈관성·퇴행성 경도인지장애 임상재평가 결과를 최근 식품의약품안전처에 제출하고 참여 제약사들에도 관련 내용을 전달했다. 임상 결과 전체 환자를 대상으로 한 1차 평가변수(인지기능 유지·개선 비율)에선 사전에 설정한 통계적 기준을 충족하지 못했다.

다만 임상 프로토콜과 복약 기준을 준수한 참여자 집단(PPS) 분석에서는 콜린제제 투여군의 인지기능 유지·개선 비율이 67.83%로 위약군(60.07%)보다 7.76%포인트 높았다. 이 차이가 우연히 나타났을 확률(p값)은 약 4.8%로 통계적으로 의미 있다고 보는 기준(5% 미만)을 충족했다. 전체 환자에서는 목표를 넘지 못했지만 복약을 잘 지킨 일부 환자군에서는 개선이 확인되면서 일각에선 엇갈린 해석이 제기된다.

일부 전문가들은 인지기능 개선 효과를 평가하는 임상은 혈압이나 혈당처럼 투약 직후 수치 변화로 판단하는 영역과 다르다고 본다. 기억력과 인지기능은 변화 폭이 작고 진행 속도도 느린 만큼 단기간의 평가만으로 약효를 판단하기 어렵다는 설명이다. 특히 48주 시점에서 일부 지표 간 격차가 확대된 점을 근거로 장기 투여 시 효과가 나타날 가능성을 배제하기 어렵다는 해석도 나온다.

반면 임상시험의 핵심 판단 기준인 1차 평가변수에서 통계적 유의성을 확보하지 못한 만큼 일부 환자군에서 나타난 개선 신호만으로 유효성을 인정하기는 어렵다는 신중론도 제기된다.

경도인지장애가 원래 약효를 가늠하기 까다로운 질환이라는 점은 이런 논쟁을 키운다. 경도인지장애 임상은 명확한 결론을 내기 어려운 영역으로 꼽힌다. 표준 검증법인 무작위 이중맹검 위약대조 방식이 이 질환에선 한계가 뚜렷하기 때문이다. 진행이 느려 장기 관찰이 필요한데 치매로 갈 수 있는 환자에게 오랜 기간 위약을 주는 것은 윤리적 부담이 크기 때문이다. 고령 참여자가 많아 중도 탈락, 동반질환, 복약순응도 문제도 겹친다.

평가도구도 한계점을 안고 있다. 알츠하이머병 평가척도(ADAS-Cog), 간이정신상태검사(MMSE) 같은 인지검사는 일상 기능이 유지되는 경도인지장애 단계의 미세한 변화를 잡아내기 어렵고 반복 검사에 따른 학습효과도 결과에 영향을 준다. 최근 허가된 항체치료제 레켐비(성분명 레카네맙)가 78주에 걸쳐 효과를 평가한 것도 같은 이유다. 이번 콜린제제 임상이 48주 만에 뚜렷한 차이를 보이지 못한 것도 이런 질환 특성과 떼어놓고 보기 어렵다는 게 옹호 측 논리다.

콜린제제 논쟁은 2020년 6월 식약처가 유효성 근거 부족을 이유로 임상 자료 제출을 요구하면서 시작됐다. 이후 다수 제약사가 재평가에 참여했고, 기존 3개 적응증 중 일부가 검증 대상에 올랐다. 임상은 종근당(퇴행성·혈관성 경도인지장애)과 대웅 바이오(치매)가 나눠 맡았다. 이번에 결과가 나온 것은 종근당의 두 임상이며 대웅바이오 임상은 내년 종료될 예정이다. 이후 식약처는 전문가 회의를 거쳐 콜린제제의 경도인지장애 적응증 유지 여부를 결정한다.

제약사들은 잠재적인 환수 부담을 이미 회계에 반영하고 있다. 종근당은 올해 1분기 기준 환불부채로 유동부채 449억원과 비유동부채 622억원 등 총 1071억원을 반영했다. 대웅바이오 역시 콜린제제 환수 가능성에 대비해 관련 부채를 유동부채로 재분류했다. 임상에서 유효성이 인정되거나 소송에서 제약사가 승소할 경우 해당 부채는 환입될 수 있어 최종 부담 규모는 재평가 결과에 따라 달라질 전망이다.

박정연 기자 jy@asiae.co.kr