소아암 1위 백혈병 재발 비밀 풀렸다… DNA 복구 막는 유전자 발견

UNIST·삼성병원·부산대, 백혈병 악화시키는 ‘ZNF184’ 유전자 규명

과발현 암세포 ‘합성치사’ 세포 사멸 유도… Nucleic Acids Res.게재

암세포가 사라지면 같이 숨었다가, 암이 재발하면 기다렸다는 듯이 다시 치솟는다.

국내 연구진이 급성림프모구백혈병 환자의 생존율을 쥐락펴락하는 일명 '유령 유전자'의 작동 원리를 찾아냈다.

이 유전자는 암세포의 DNA 복구 시스템을 교묘하게 마비시켜 항암제를 버텨내게 만들었다. 연구팀은 역으로 이 유전자의 약점을 찔러 암세포만 굶겨 죽이는 신무기를 확보했다.

기존 항암제에 내성을 보이고 재발하는 난치성 환자를 위한 새로운 치료 전략 마련에 돌파구가 될 전망이다.

국내 연구진이 소아암 가운데 가장 흔한 급성림프모구백혈병(ALL)의 치료 성적을 떨어뜨리고 항암제 내성을 키우는 핵심 유전자를 찾아냈다.

특히 이미 사용 중인 표적항암제를 활용해 이 유전자의 약점을 공략할 수 있다는 가능성까지 제시하면서 난치성 백혈병 치료에 새로운 전기가 마련될 것으로 기대된다.

UNIST 생명과학과 김홍태 교수 연구팀은 삼성서울병원 유건희 교수, 부산대학교 의과대학 김윤학 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 'ZNF184' 유전자가 급성림프모구백혈병의 악성화를 유도하는 핵심 인자라는 사실을 밝혀냈다고 17일 전했다.

연구진, UNIST 김홍태교수, 서울삼성병원 유건희 교수, 부산대의대 김윤학 교수, 황원찬 UNIST 박사, 박기범 UNIST 박사. UNIST 제공

급성림프모구백혈병은 미성숙 림프구가 비정상적으로 증식하는 혈액암이다. 소아암 중 가장 높은 비중을 차지하며 치료 성공률도 비교적 높은 편이지만, 일부 환자는 치료 과정에서 항암제 내성이 생기거나 재발을 겪는다. 의료계는 그동안 같은 질환임에도 환자마다 치료 결과가 달라지는 원인을 규명하는 데 주력해 왔다.

연구팀은 그 단서를 암세포의 DNA 복구 능력에서 찾았다.

분석 결과 ZNF184는 세포의 유전정보를 보호하는 DNA 복구 시스템을 교란하는 역할을 하는 것으로 확인됐다. 정상 세포는 DNA 이중가닥이 끊어질 경우 BRCA1 등 복구 단백질을 동원해 손상 부위를 정밀하게 복구한다. 그러나 ZNF184가 활성화되면 이들 복구 단백질이 제 역할을 하지 못하면서 암세포는 손상된 DNA를 안고도 살아남게 된다.

이는 역설적으로 암세포에 진화의 시간을 제공한다. 손상된 유전자가 축적되면서 더 공격적이고 치료에 강한 세포로 변모할 가능성이 커지는 것이다.

실제 환자 데이터를 분석한 결과도 이를 뒷받침했다. ZNF184 발현량이 높은 환자군은 전체 생존율이 낮았다. 또한 진단 시 높게 나타났던 발현량은 치료 후 관해 상태에 접어들면서 감소했지만, 질환이 재발하면 다시 급격히 증가하는 양상을 보였다. 연구진은 이를 통해 ZNF184가 질병 진행 상황을 예측할 수 있는 유력한 바이오마커가 될 수 있다고 설명했다.

연구그림, ZNF184 고발현 백혈병 세포에서 나타나는 DNA 복구 저해와 올라파립 민감성 증가.

연구의 의미는 원인 규명에만 머물지 않는다.

연구팀은 ZNF184가 가진 취약성을 활용해 암세포만 선택적으로 공격하는 '합성치사(Synthetic Lethality)' 치료 전략도 제시했다. 이미 DNA 복구 기능이 약해진 암세포에 또 다른 복구 경로를 차단하면 정상세포보다 암세포가 먼저 무너진다는 개념이다.

실험 결과 BRCA 변이 유방암과 난소암 치료제로 사용되는 표적항암제 '올라파립(Olaparib)'을 투여하자 ZNF184가 과발현된 백혈병 세포의 생존율이 현저히 감소했다. 환자 유래 세포에서도 동일한 효과가 확인됐다. 여기에 기존 세포독성 항암제인 독소루비신을 병용했을 때는 암세포 사멸 효과가 더욱 크게 나타났다.

연구팀은 "ZNF184는 고위험군 백혈병 환자를 조기에 선별할 수 있는 진단 지표이자 새로운 치료 표적"이라며 "암세포의 약점을 정밀하게 공략해 정상세포 손상은 줄이고 치료 효과는 높이는 맞춤형 정밀의료 실현 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 크다"고 말했다.

이번 연구는 산업통상자원부와 한국연구재단 등의 지원을 받아 수행됐으며, 연구 성과는 지난 10일 옥스퍼드대 출판부가 발행하는 국제학술지 '뉴클레익 애시드 리서치(Nucleic Acids Research)'에 게재됐다.

영남취재본부 김수로 기자 relationship6007@asiae.co.kr