서울대 의대·KIST, 고형암 면역치료 최대 난제 '항원탈락' 넘었다[과학을읽다]

차세대 CAR-NK 플랫폼 개발…췌장암 전이 모델서 효능 입증, 제조성도 개선

고형암 면역세포 치료의 최대 난제로 꼽히던 '항원탈락(antigen shedding)'을 극복할 차세대 키메라 항원수용체 자연살해세포(CAR-NK) 플랫폼이 국내 공동연구진에 의해 개발됐다.

암세포가 표적 항원을 잘라 체액으로 흘려보내 치료세포를 속이는 이른바 '미끼 효과(decoy effect)'를 회피하면서, 종양미세환경에서도 살상력을 오래 유지하는 설계 원리를 제시해 고형암 CAR 치료의 실질적 돌파구가 될 것으로 기대된다.

차세대 CAR-NK 치료제 개발 전략 모식도. 기존 lentivirus 기반 방식을 보완한 mRNA 기반 플랫폼을 통해 암세포에서 분비되는 용해형 MSLN를 회피할 수 있으면서 가장 효과적인 CAR를 고속으로 선별하고 (part1), 이를 안정적인 Circular RNA로 제작해 항암 효능 및 지속성을 획기적으로 높인다(part2). 그림 및 설명 : 연구진 제공

이창한 서울대 의과대학 교수 연구팀과 장미희 한국과학기술연구원(KIST) 박사 연구팀은 미국 UCI 테라퓨틱스와의 공동연구를 통해 항원 탈락 저항성(shed-resistant) 메소텔린 CAR-NK 플랫폼을 개발했다고 15일 밝혔다.

연구 결과는 국제학술지 '시그널 트랜스덕션 앤 타기티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy Signal Transduction and Targeted Therapy)'에 게재됐다.

메소텔린(MSLN)은 췌장암·난소암·중피종 등 고형암에서 많이 발현돼 유망 표적으로 꼽히지만, 항원이 쉽게 잘려 나와 용해형 메소텔린(solMSLN) 이 증가하는 문제가 있었다. 이 물질이 치료세포의 CAR에 먼저 달라붙어 실제 종양세포 공격을 방해하면서, 기존 CAR 치료의 효능을 크게 떨어뜨렸다.

미끼 효과 뚫은 새 결합체…종양 환경서 살상력 유지

연구팀은 사람 유래 1차 자연살해세포(NK)에서 직접 후보를 비교하는 고속 기능 스크리닝으로 신규 단일사슬 가변부(scFv) CLMS10을 발굴했다. 이 결합체는 암세포 막에 가까운 위치이면서 항원이 절단되는 부위와 겹치는 영역을 표적해 용해형 항원이 치료세포를 먼저 가로채는 현상을 줄이도록 설계됐다.

그림 및 설명 : 연구진 제공

여기에 원형 RNA(circRNA) 기반 CAR 발현과 인터루킨-21(IL-21) 동시 탑재를 결합해 종양미세환경에서 반복 공격 시 발생하는 기능 저하와 CAR 발현 감소를 크게 줄였다. 특히 암 연관 섬유아세포(CAF)가 대량의 용해형 항원을 분비하는 실제 종양 환경 모사 조건에서도 CAR-NK 세포가 안정적으로 암세포를 제거하는 것을 확인했다.

핵심은 지속성이다. 기존 렌티바이러스 기반 CAR-NK가 효능은 높지만 제조 공정이 복잡했던 반면, 이번 플랫폼은 circRNA 기반으로 제조 용이성과 확장성까지 동시에 확보했다.

전이성 췌장암서 입증…고형암 CAR 치료 패러다임 바뀌나

연구팀은 전이성 췌장암 동물모델에서 IL-21 강화 circCAR-MS10-NK 세포를 검증한 결과, 기존 렌티바이러스 기반 CAR-NK와 유사한 항암 효능을 보이면서도 제조성은 더 우수한 것으로 확인했다.

이는 고형암 CAR 치료가 지금까지 부딪혀온 두 병목, 즉 용해형 항원에 의한 미끼 효과와 종양미세환경 내 지속성 부족 문제를 동시에 해결한 첫 설계 전략이라는 점에서 의미가 크다.

이창한 서울대 의대 교수와 장미희 KIST 박사는 "고형암 치료에서 반복적으로 실패를 불러온 항원탈락 문제를 결합부위 설계와 RNA 플랫폼으로 동시에 극복했다"며 "향후 췌장암뿐 아니라 다양한 메소텔린 발현 고형암으로 확장 가능한 차세대 세포치료 플랫폼이 될 것"이라고 기대했다.

김종화 기자 justin@asiae.co.kr